Investigadores españoles descubren “un punto débil” que hace “vulnerables” a los tumores resistentes a fármacos

Tumores multi-resistentes

Entender por qué hay pacientes con cáncer que responden a ciertos tratamientos y por qué otros no lo hacen es una de las grandes incógnitas en el campo de la oncología. Los pacientes con tumores multi-resistentes tienen limitadas opciones de tratamiento. 

Nuestro resultado “explica por qué en algunos tumores no funcionan muchas de las terapias habituales, y a la vez identifica el punto débil de estos cánceres resistentes”, explica Óscar Fernández-Capetillo, jefe del Grupo de Inestabilidad Genómica del CNIO y principal autor de esta investigación en un comunicado de prensa. “Ahora sabemos que esa vulnerabilidad se puede explotar empleando fármacos que ya existen”.

Descubierta una de las mutaciones que genera multi-resistencia

La investigación se centró en la búsqueda de mutaciones que provocasen que los tumores presentaran multi-resistencia a los tratamientos oncológicos, como el cisplatino, el rigosertib o la luz ultravioleta, mediante la técnica CRISPR (herramienta que puede cortar y pegar ADN) en células madre de ratón.

Los investigadores observaron que las mutaciones en el gen FBXW7 podría conferir multi-resistencia. FBXW7 es uno de los diez genes más frecuentemente mutados en los cánceres humanos, asociado además a una mala supervivencia.

Posteriormente, y tras un análisis en bases de datos (como la Cancer Cell Line Encyclopedia) se confirmó que estas mutaciones son resistentes a la mayoría de los fármacos disponibles. Además, análisis posteriores en el Cancer Therapeutics Response Portal (CTRP) revelaron que niveles reducidos de expresión de FBXW7 se asociaban a una peor respuesta a la quimioterapia, abriendo la puerta a usar los niveles de expresión de este gen como posible biomarcador de respuesta a fármacos.

La causa podría estar en las mitocondrias

Tras hallar uno de los genes responsables, FBXW7, los investigadores se centraron en encontrar la causa: esta parecía estar en las mitocondrias.

Aquellas células con menor expresión de FBXW7 mostraban un exceso de proteínas relacionadas con las mitocondrias, relacionado directamente con la resistencia a fármacos. Además, estas mitocondrias parecían tener elevados niveles de estrés.

Desarrollando nuevas estrategias: un antibiótico eficaz contra células tumorales

Este último dato se revelaría clave para poder identificar estrategias que superasen la resistencia a fármacos de las células con mutaciones en FBXW7, escriben los autores. ¿Podría un antibiótico matar una célula cancerígena demasiado rica en mitocondrias?

La investigación, llevada a cabo por Fernández-Capetillo y colaboradores demostró que, en efecto, el antibiótico tigeciclina es tóxico para las células deficitarias en FBXW7, ¿pero cómo? Este antibiótico provoca una hiperactivación de la respuesta integrada al estrés (ISR, por sus siglas en inglés), destruyendo las células.  

“Nuestros estudios, sumados a otros recientes, indican que activar la ISR podría ser una manera de superar la resistencia a la quimioterapia. Sin embargo, queda mucho por hacer. ¿Qué fármacos son los que mejor y más activan a la ISR?, ¿qué pacientes son los que más se beneficiarían de esta estrategia? Tratar de dar respuesta a estas preguntas es a lo que pretendemos dedicarnos en el futuro inmediato”, concluyen los investigadores.