Identificados 568 genes conductores del cáncer mediante análisis genómico

  • Carlos Sierra

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El cáncer es, en determinados aspectos, como un ser vivo. Por ello, para poder desarrollarse debe ser capaz de modificar, mediante mutaciones, el genoma de sus propias células para adquirir propiedades de forma sucesiva que le permitan sobrevivir en un medio cambiante y hostil. En un tumor típico puede haber entre cientos y miles de mutaciones, pero solo unas pocas son imprescindibles para el cáncer. Estas mutaciones se encuentran localizadas en un número relativamente pequeño de genes, denominados genes conductores del cáncer. Es, por lo tanto, de gran importancia para la práctica clínica el conocer cuáles son estos genes para focalizar en ellos las estrategias terapéuticas oncológicas.

La herramienta que permite identificar a los genes conductores del cáncer es la bioinformática, ya que permite un análisis masivo de datos. Apoyándose en ella, científicos del laboratorio de Genómica Biomédica del Instituto de Investigación Biomédica (IRB) de Barcelona, liderados por la investigadora ICREA Núria López-Bigas y el Dr. Abel González, analizaron computacionalmente 28.076 tumores de 66 diferentes tipos de cáncer de 221 cohortes. Estos datos fueron obtenidos de bases de datos generadas por la TCGA Research Network, el Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG), el cBioPortal, la Fundación Hartwig Medical, el International Cancer Genomes Consortium (ICGC), el St. Jude Children's Research Hospital, el Pediatric cBioPortal, los proyectos TARGET, el estudio BEAT AML, entre otros. 

Con el análisis realizado en este estudio, publicado en la revista Nature Review Cancer, se ha obtenido la foto más completa del compendio de genes conductores del cáncer hasta la fecha. En total se identificaron 568 genes conductores del cáncer, genes en donde las mutaciones transforman las células sanas en células malignas. Estas mutaciones confieren a las células cancerígenas la capacidad de reproducirse rápida e indefinidamente, evadir el sistema inmune y otros sistemas de defensa, propagarse e invadir otros tejidos y modificar el entorno para su beneficio, entre otras capacidades. 

La selección positiva como herramienta para identificar genes conductores del cáncer

Estudios previos han demostrado que los cánceres son causados por un promedio de 4 mutaciones clave en los genes conductores del cáncer. Algunos tipos de cáncer, caracterizados por un número bajo de mutaciones, presentan sólo una mutación en estos genes, mientras que otros que típicamente presentan muchas mutaciones, como los tumores colorrectales y de útero, llegan a tener hasta 10. 

Partiendo de estos resultados, y utilizando las señales de evolución positiva –patrones de mutación inesperados en un gen- los investigadores del IRB Barcelona lograron identificar los genes conductores del cáncer. Para conseguir identificar estas señales, es necesario modelizar con precisión la acumulación de mutaciones "neutrales", de manera que se puedan detectar fácilmente las diferencias del patrón esperado para cualquier gen.

Los patrones de mutación inesperados analizados en este estudio fueron el número anormalmente elevado de mutaciones en un gen o una distribución inesperada de las mutaciones a lo largo de la secuencia de un gen. Estos valores pueden consultarse en la plataforma de acceso abierto IntOGen, un buscador de mutaciones de cáncer.

Resultados y próximos pasos

La mayoría de los genes conductores del cáncer identificados son altamente específicos -360 de 568, el 63.38%-, es decir, sus mutaciones son capaces de desencadenar solo uno o dos tipos de tumores. Sin embargo, hay un grupo pequeño de 10 genes (el 1.76%) que son muy versátiles por lo que, si sufren mutaciones, son capaces de desencadenar más de 20 tipos de tumores.

Estas variaciones en cuanto a la especificidad de los diferentes genes conductores del cáncer no es un hallazgo nuevo, pero “construir este registro nos ha permitido abordar esta cuestión de manera sistemática", puntualizó el Dr. González.

Este registro, así como sus patrones de mutación en los tumores, se incorporará a una nueva versión del Cancer Genome Interpreter, plataforma destinada a los investigadores básicos y clínicos del cáncer, que podrán usarla como una herramienta de apoyo para la toma de decisiones clínicas en oncología. "El registro de genes conductores proporciona a los investigadores del cáncer, tanto en el ámbito de la investigación clínica como en el de la investigación básica, conocimientos cruciales y tiene un impacto importante en la toma de decisiones clínicas. Por ejemplo, si sabemos que la capacidad tumorigénica de un tumor depende de una proteína concreta, los oncólogos pueden emplear una terapia específica- utilizando anticuerpos u otros inhibidores que la bloqueen- para tratar al paciente" razonó la Dra. López-Bigas.

Razonamiento con el que concuerda la Dra. Cristina Pena, oncóloga en el Servicio de Oncología Médica del Centro Oncológico de Galicia. “Desde el punto de vista clínico, la identificación de mutaciones conductoras se ha evidenciado de enorme utilidad terapéutica. En ciertos tipos de tumores se ha podido demostrar la dependencia del tumor a una alteración molecular concreta, y su inhibición mediante tratamientos moleculares específicos ha resultado en respuestas positivas a los tratamientos inéditas en la mayor parte de los tumores sólidos. Nunca antes habíamos obtenido una probabilidad de beneficio clínico tan elevada antes de probar un tratamiento en un paciente determinado. Esto nos ayuda a seleccionar el mejor tratamiento en cada paciente, evitando efectos secundarios y costes innecesarios, al mismo tiempo que se obtienen resultados superiores a los obtenidos con quimioterapia clásica” explicó para Univadis España la Dra. Pena. Sin embargo, aún queda mucho camino por delante. “A día de hoy este planteamiento sólo es posible en muy pocos tumores sólidos, y por ello es necesario ahondar más en el conocimiento de genes conductores de los tumores más frecuentes. Este camino es, sin duda, la mayor esperanza de generalizar la estrategia de la terapia personalizada en la mayor parte de los pacientes oncológicos” concluyó la Dra. Pena.

Más información sobre la plataforma IntOGen: https://www.intogen.org/search

Más información sobre la plataforma Cancer Genome Interpreter https://www.cancergenomeinterpreter.org/home

Este proyecto ha sido financiado por el European Research Council, el Ministerio Español de Economía y Competitividad, la Asociación Española Contra el Cáncer, la Fundación "la Caixa", la ayuda Europea ITN-CONTRA y una beca BIST PhD de la Secretaría de Universidades e Investigación del Ministerio de Empresa y Conocimiento de la Generalitat de Catalunya y el Barcelona Institute of Technology (BIST). 

Todos los autores participantes en este estudio declararon no tener conflictos de interés.