Identificado un nuevo gen causante de la epilepsia infantil grave (Am J Human Genet)


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Un equipo internacional ha descubierto una nueva causa genética para un síndrome de epilepsia infantil grave y difícil de tratar. Las mutaciones espontáneas en un gen interrumpen el flujo de calcio en las células cerebrales, lo que da lugar a hiperactividad epiléptica. La investigación también encontró pistas sobre posibles tratamientos médicos para la rara afección.

"A pesar de que solo se descubrió que las variantes en este gen causan enfermedades, ya tenemos una buena comprensión de cómo los cambios en la proteína asociada al gen afectan a la función cerebral, lo que causa una hiperactividad neural en la epilepsia", dice la primera autora Katherine L. Helbig, asesora genética de investigación en el Programa de Neurogenética en la División de Neurología del Hospital de Niños de Filadelfia (CHOP), en Estados Unidos.

"Además, aunque aún queda mucha investigación de seguimiento por hacer, encontramos que existe la posibilidad de que medicamentos anticonvulsivos específicos puedan reducir esta actividad excesiva en algunos pacientes", agrega Helbig.

Los autores del estudio, publicado en el American Journal of Human Genetics, fueron Heather C. Mefford, de la Universidad de Washington (Estados Unidos), y Holger Lerche, de la Universidad de Tuebingen (Alemania). El equipo completo de investigación incluyó a casi cien científicos de Europa, Canadá, China, Australia, Nueva Zelanda y Estados Unidos.

Se centraron en los cambios que causan enfermedades en el gen CACNA1E, que durante mucho tiempo se sospecha que desempeña un papel clave en la forma en que las neuronas regulan su actividad eléctrica, pero no se sabe que provoque enfermedades humanas. Este estudio ha sido el primero en relacionar el gen con la epilepsia humana, según sus autores.

Al realizar la secuenciación de la próxima generación en 30 lactantes y niños pequeños con epilepsia severa, el equipo identificó las variantes causantes de la enfermedad en CACNA1E. En la mayoría de los casos, las variantes genéticas de novo estaban presentes en los niños afectados, pero no se encontraron en sus padres. Las variantes de novo se encuentran cada vez más en las epilepsias infantiles graves.

"El hecho de que pudiéramos identificar a 30 pacientes en esta etapa de la investigación indica que podríamos estar buscando una causa más común de epilepsia genética de lo que hubiéramos asumido inicialmente -dice Helbig-. Esta investigación nos permite dar a algunas familias una respuesta sobre por qué su hijo tiene epilepsia grave. También ofrece el potencial de que podemos aprovechar este conocimiento para encontrar nuevas estrategias de tratamiento".

Además de tener epilepsia difícil de tratar, la mayoría de los niños afectados presentaban retrasos graves en el desarrollo, bajo tono muscular, contracturas que comienzan en el nacimiento y trastornos del movimiento. "Inicialmente se pensaba que muchos de los niños tenían una afección muscular grave debido a sus contracturas -explica Helbig-. Nos sorprendió descubrir que una epilepsia genética tenía síntomas tan graves".

Las mutaciones de novo interrumpen un canal de calcio en las células cerebrales, lo que hace que el canal se active con demasiada facilidad o se desactive demasiado lentamente, y da lugar a la epilepsia. En algunos casos, el equipo del estudio encontró que el aumento de la corriente de calcio era demasiado alto para medir.

La mayoría de los 30 pacientes no respondieron a ningún medicamento antiepiléptico, a excepción de unos pocos que respondieron al topiramato, que se sabe que se dirige al canal CACNA1E. Trabajos adicionales investigarán este hallazgo y otros aspectos de su estudio, con el objetivo de traducir su conocimiento en terapias de precisión dirigidas a niños con epilepsia genética grave.