Identificado un mecanismo que convierte células normales en cancerosas y resistentes a terapias antiangiogénicas (Cancer Res)


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Investigadores del Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (Idibell) y del Programa ProCure del Institut Català d'Oncologia (ICO) han descrito un nuevo mecanismo del cáncer que convierte en malignas las células y las hace resistentes a terapias antiangiogénicas, que evitan la formación de nuevos vasos sanguíneos.

El estudio, publicado en Cancer Research, se ha realizado en ratones y contradice los trabajos publicados hasta el momento sobre este tema. Se ha detectado que en presencia de un anticuerpo antitumoral algunas células inmunitarias secretaban una molécula llamada SDF1, que hace que los tumores sean más invasivos.

Se trata de unos efectos similares a los conocidos para los tradicionales medicamentos antiangiogénicos, pero la respuesta inicial al tratamiento culminó con la aparición de resistencia y malignización a largo plazo a través de un mecanismo desconocido hasta el momento, han explicado en un comunicado los centros de L'Hospitalet de Llobregat (Barcelona).

"Ahora que conocemos el nuevo mecanismo, podemos empezar a buscar una manera de inhibirlo -evitando que se secrete SDF1, por ejemplo- y, de este modo, dar una alternativa para tener tan solo los efectos positivos del anticuerpo", ha explicado el líder del estudio, Oriol Casanovas, quien ha añadido que debería tratarse dependiendo de cada caso, llevando a cabo terapias simultáneas con dos fármacos a la vez.

Una de las primeras autoras, Iratxe Zuazo, propone "que se tenga también en cuenta el sistema inmunitario a la hora de realizar algunas terapias", porque ahora se sabe que puede existir la posibilidad de activarlo con algunos fármacos.

Hasta la fecha, en la formación de vasos sanguíneos se había descrito que "la causa de la malignización de las células tumorales, es decir, que se volvieran más agresivas y migraran", era una baja concentración de oxígeno en el tumor, pero las muestras del Idibell no presentaban condiciones de hipoxia y seguían teniendo este efecto.

El anticuerpo del estudio tenía como diana la proteína semaforina 4D (Sema4D), de la familia de proteínas semaforinas que está implicada en la señalización celular esencial para el crecimiento y mantenimiento de órganos y tejidos (como la formación de vasos sanguíneos), y algunas de estas tienen implicaciones en la angiogénesis y progresión del cáncer.

Esta proteína se expresa mayoritariamente en la membrana de tumores sólidos, en cánceres como el de mama, de próstata y el de colon, y también se encuentra en macrófagos asociados a tumores (TAMS), que son células inmunitarias que tienen un papel importante en la invasión de los tumores, en la formación de tumores y en la metástasis.

Los investigadores buscaron cuál podía ser el factor diferencial respecto a lo que se conocía hasta la fecha, y se dieron cuenta que había bastante presencia de macrófagos.

Detectaron que en presencia del anticuerpo contra esta proteína, los macrófagos secretaban una molécula llamada SDF1, que provoca que las células tumorales migren más, con lo que presentan más motilidad y más invasión.

Utilizando modelos transgénicos de ratones, han observado una supervivencia aumentada a corto plazo, mientras que a largo plazo se generaba un efecto indeseado (metástasis), empeorando significativamente la condición de los ratones, por lo que el siguiente paso será buscar cómo inhibir esta molécula.