Identificado un mecanismo desconocido hasta ahora implicado en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer (Nat Neurosci)


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Investigadores españoles han identificado un mecanismo desconocido hasta ahora en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer, que está alterado en estos pacientes y aumenta significativamente en el cerebro y en el líquido cefalorraquídeo.

El trabajo, publicado en Nature Neuroscience, ha sido liderado por Paola Bovolenta y Pilar Esteve, investigadoras del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa CSIC-Universidad Autónoma de Madrid.

En su investigación han demostrado que la proteína denominada SFRP1 (Secreted-Frizzled-Related-Protein-1) desempeña un papel fundamental en la cascada tóxica que da lugar a la acumulación de péptidos amiloides en el cerebro de las personas con Alzheimer y al desarrollo de otras características de esta enfermedad.

Este estudio demuestra que el nivel de SFRP1 está alterado en pacientes con Alzheimer y aumenta significativamente en el cerebro y en el líquido cefalorraquídeo. El exceso de SFRP1 se acumula en las placas amiloides, donde se une a los péptidos beta-amiloides. Además, esta investigación ha demostrado que los niveles de SFRP1 se correlacionan positivamente con los niveles de péptido beta-amiloide soluble.

El trabajo apunta a que el incremento de los niveles de SFRP1 en el cerebro de pacientes con Alzheimer podría ser responsable de aumentar el procesamiento tóxico de la proteína precursora amiloide y su acumulación, así como de otras alteraciones cerebrales que incluyen la disfunción sináptica y la inflamación cerebral, característicos de la enfermedad.

"Nuestro trabajo revela que SFRP1, crucial en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer, es un objetivo terapéutico prometedor", resalta Bovolenta, quien destaca que el próximo paso será llevar a cabo un estudio longitudinal para analizar si los niveles de la proteína SFRP1 en sangre pueden predecir la enfermedad de Alzheimer antes de que se manifiesten los síntomas, lo que permitiría obtener un marcador para el diagnóstico temprano de la enfermedad.

Los resultados obtenidos en este trabajo convierten a la proteína SFRP1, sola o en combinación con otras estrategias, en una diana terapéutica esperanzadora para tratar de frenar el curso de la enfermedad de Alzheimer en etapas tempranas.

"Ya sabemos que SFRP1 está presente en la sangre y que sus niveles aumentan con el envejecimiento. Tenemos pendiente analizar su valor predictivo, es decir, ver si en las personas que desarrollan Alzheimer los niveles sanguíneos de SRFP1 se encuentran elevados de forma precoz", destaca Bovolenta.

Para llegar a esta conclusión, han utilizado muestras de líquido cefalorraquídeo de pacientes con Alzheimer desde estadios tempranos hasta avanzados, así como análisis en muestras postmortem de tejido cerebral. Además de las observaciones realizadas en humanos, han utilizado modelos de ratón para la enfermedad de Alzheimer para probar sus hipótesis de trabajo.

Así, han comprobado en roedores que la sobreexpresión de SFRP1 en el cerebro acelera la aparición de placas amiloides, marcas de inflamación y alteraciones en las neuronas. Por el contrario, su inactivación, genética o con anticuerpos que neutralizan SFRP1, favorece el procesamiento no tóxico de la proteína precursora amiloide (PPA).

La neutralización de SFRP1 logra reducir en los animales la acumulación de placas amiloides, mejora los rasgos histopatológicos relacionados con la enfermedad de Alzheimer y previene la pérdida de memoria y los déficits cognitivos. "Estos resultados proporcionan una prueba de concepto de que la reducción de los niveles de SFRP1 tiene un efecto positivo, al menos cuando se aplica en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer en modelo de ratón", resaltan las investigadoras.