Identificada una proteína que impulsa la inflamación intestinal (Cell Reports)


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La enfermedad inflamatoria intestinal (EII), término genérico para varios trastornos que incluyen la colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, sigue siendo un desafío clínico. Los tratamientos actuales no funcionan para todos los pacientes y muchos dejan de funcionar con el tiempo. Pero a pesar de sus diferentes respuestas al tratamiento, todos los pacientes con EII comparten una característica común: inflamación intestinal. Por lo tanto, es importante entender mejor qué es lo que impulsa la inflamación del intestino para encontrar medicamentos que funcionen eficaz y sistemáticamente para los pacientes.

Ahora, investigadores del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (Estados Unidos), en colaboración con científicos del Technion de Israel, han identificado una proteína que impulsa la inflamación intestinal. Este hallazgo, publicado en Cell Reports, resalta nuevas oportunidades para crear terapias dirigidas.

"Los científicos saben desde hace tiempo que las proteínas asociadas a la inflamación también se pueden relacionar con la EII. De hecho, un diagnóstico clínico aprobado por FDA de Estados Unidos para la EII se basa en algunas de estas proteínas. Sin embargo, la causa de inflamación intestinal sigue siendo desconocida -señala Yu Fujita, primer autor del artículo-. Nuestro estudio ha descubierto que este jugador misterioso es una proteína que forma parte del sistema de homeostasis de proteínas de la célula, llamada RNF5".

En primer lugar, los científicos crearon ratones que carecían del gen RNF5. Estos animales mostraron síntomas limitados de inflamación intestinal, pero cuando se los expuso a un agente inductor de inflamación, desarrollaron EII grave, lo que indica que RNF5 desempeña un papel crítico en esta enfermedad. El análisis bioquímico de las proteínas que pueden ser reguladas por RNF5 identificó S100A8, una proteína que previamente se relacionó con varios trastornos inflamatorios y que se usa comúnmente para la detección de la EII.

"Una vez que identificamos S100A8 como una proteína regulada por RNF5 en las células que recubren el intestino, nos dimos cuenta de que podríamos haber identificado un jugador importante en la EII", añaden los autores. De hecho, se encontraron niveles más altos de S100A8 en las células que recubren el intestino, y también en la sangre de ratones que carecían de RNF5, por lo que es un sospechoso en la etiología de la inflamación intestinal.

Cuando se inactivó S100A8 en la sangre utilizando anticuerpos neutralizantes, los síntomas graves de la EII se interrumpieron, lo que apuntó a su papel en la conducción de la enfermedad y lo reveló como un objetivo potencial para la terapia contra la EII. "Nuestros hallazgos indican que RNF5 es el bloqueo que mantiene bajo control a una proteína inflamatoria clave. Una vez que se rompe este bloqueo, se abre la caja de Pandora y se libera S100A8 para causar inflamación", explican.

Para confirmar estos hallazgos en un entorno de enfermedad humana, los analizaron muestras de tejido intestinal de 19 pacientes con colitis ulcerosa y las compararon con muestras de personas sanas. La gravedad de la enfermedad se relacionó con niveles más bajos de RNF5 y niveles más altos de S100A8.

"Las personas con EII necesitan urgentemente nuevos tratamientos –advierten los autores-. Estos resultados apoyan la búsqueda de reactivos terapéuticos que neutralizan S100A8, o un modulador RNF5. RNF5 también parece ser un posible predictor de la gravedad de la enfermedad, y podría emplearse como un marcador de diagnóstico".

Los inhibidores de TNF, que detienen la inflamación, son un tratamiento común para la EII, pero este tratamiento no funciona para todos los pacientes. Es importante predecir quién se beneficiará de los inhibidores del TNF, ya que los fármacos tienen efectos secundarios graves y solo se deben tomar si es necesario.

Para ver si había un vínculo entre RNF5 y la respuesta al tratamiento con TNF, evaluaron el nivel de RNF5 y S100A8 en pacientes que respondieron o no al tratamiento con TNF y encontraron que las muestras de los que no respondieron tenían bajos niveles de RNF5.

"Este hallazgo indica que RNF5 podría ayudar a predecir qué pacientes con EII responderán a la terapia anti-TNF -concluyen-. Medir RNF5 podría ser un biomarcador útil que ayuda a los pacientes de EII y los médicos a evitar tratamientos innecesarios".