Identificada una enfermedad celular relacionada con el inicio de la diabetes tipo 1 (Cell Metab)


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Un estudio de la Universidad de California en San Francisco (Estados Unidos) sobre tejido pancreático humano y de ratón sugiere una nueva historia de origen para la diabetes tipo 1. Los hallazgos cambian las suposiciones actuales sobre las causas de la enfermedad y demuestran una nueva y prometedora estrategia preventiva que reduce drásticamente el riesgo de enfermedad en animales de laboratorio.

Los científicos aún no comprenden qué desencadena la respuesta autoinmune en la diabetes tipo 1 y hasta ahora los intentos de desarrollar terapias para proteger o restaurar las células beta no han tenido éxito.

Ahora, en un estudio publicado en Cell Metabolism, Anil Bhushan y su equipo muestran que las células beta pancreáticas pueden jugar un papel mucho más activo en la diabetes tipo 1de lo que se creía anteriormente, abriendo la puerta a una avenida totalmente nueva para el desarrollo de terapias.

Bhushan explica que nunca estuvo completamente satisfecho con el modelo dominante de los orígenes de la diabetes tipo 1: "¿Por qué el sistema inmunitario ataca solo a esas células, mientras deja las células vecinas de otro tipo intactas?"

Para entender si las células beta podrían contribuir a las primeras etapas de la diabetes tipo 1, los autores buscaron cambios en estas células durante las primeras etapas del desarrollo de la enfermedad en los llamados ratones diabéticos no obesos (NOD), un modelo animal comúnmente usado para el trastorno humano.

Descubrieron que mucho antes de que las células inmunitarias comenzaran a atacar a los islotes pancreáticos donde residen las células beta, las células beta comenzaron a mostrar signos de senescencia secretora, un tipo de deterioro celular causado por el daño del ADN en el que las células dejan de funcionar correctamente y comienzan a producir moléculas que dañan las células cercanas y atraen la atención del sistema inmunitario.

Los nuevos resultados contrastan con la creencia de que la diabetes tipo 1 está causada por un sistema inmunitario demasiado agresivo que ataca a las células beta sanas. Los nuevos datos sugieren, en cambio, que los problemas inherentes con la reparación del ADN en algunas células beta desencadenan la senescencia, que las células inmunitarias que patrullan no reconocen y eliminan. Como resultado, estas células se acumulan y se diseminan tanto dentro del páncreas que cuando el sistema inmunitario finalmente reconoce el problema tiene que arrasar todo el sistema productor de insulina, lo que lleva a la aparición de la diabetes.

"Este es un cambio de paradigma para la terapia de la diabetes tipo 1", afirma Bhushan. El enfoque principal hasta la fecha ha sido amortiguar el ataque del sistema inmunitario contra las células beta, pero estos datos sugieren que el problema puede no ser un sistema inmunitario que haya salido mal. En su lugar, tal vez las terapias deberían encontrar una manera de hacer el trabajo que el sistema inmunitario no está haciendo: eliminar las células senescentes desde el principio", añade.

Para determinar si la senescencia de células beta desempeña un papel en el inicio de la diabetes tipo 1 en los seres humanos, los científicos estudiaron el tejido del páncreas de donantes fallecidos, procedentes de la red de donantes de órganos pancreáticos con diabetes.

En línea con sus hallazgos en animales, los autores identificaron signos claros de daño en el ADN y senescencia secretora en las células beta de seis donantes con diabetes tipo 1 en estadio temprano, en comparación con seis donantes no diabéticos. Los investigadores también encontraron signos de senescencia de células beta en seis donantes sin un diagnóstico de diabetes, pero cuya sangre mostró signos tempranos de una reacción inmune contra las células beta, corroborando la idea de que la senescencia es una parte temprana de la cadena de eventos que conducen a la enfermedad.

"Ver estos datos fue un momento increíble –comentan los autores-. Muchos resultados de estas líneas de ratones diabéticos no se han desarrollado en humanos, pero el hecho de que estuviéramos viendo los mismos marcadores de senescencia en el tejido del páncreas humano indica que también está ocurriendo el mismo proceso en la enfermedad humana".

Para probar si eliminar las células beta senescentes podría ayudar a prevenir la diabetes tipo 1, probaron un medicamento llamado ABT-199 (venetoclax), recientemente aprobado por la FDA de Estados Unidos como agente de quimioterapia de segunda línea para un tipo de leucemia que también actúa como un senolítico.

Sorprendentemente, los investigadores observaron que mientras que el 75% de los ratones control desarrollaron diabetes a las 28 semanas de edad, solo el 30% de los roedores que recibieron ABT-199 durante las dos semanas anteriores al inicio de los síntomas siguieron desarrollando la enfermedad. Los autores demostraron que el fármaco había eliminado rápidamente las células beta senescentes en estos ratones, después de lo cual sus sistemas inmunitarios -que no fueron directamente afectados por el tratamiento- dejaron las células beta sanas restantes, evitando la pérdida de producción de insulina que causa la diabetes.

"Estos hallazgos apoyan la idea de que las células beta senescentes son como las manzanas malas que arruinan toda la cesta –apuntan los autore-. Aquí mostramos que eliminar las manzanas podridas puede salvar el resto, lo que brinda una nueva vía terapéutica para el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 1".

El equipo de Bhushan espera que estos hallazgos conduzcan a una terapia que podría prevenir la aparición de la diabetes tipo 1 en personas jóvenes con riesgo de desarrollar la enfermedad, que actualmente se puede evaluar mediante análisis de sangre, y preservar la función restante de las células beta en personas con un diagnóstico reciente de diabetes tipo 1. Los experimentos con animales sugieren que los pacientes podrían tomar un medicamento de este tipo periódicamente para eliminar las células beta senescentes, y luego tal vez estar sanos durante años.

"Hay un gran entusiasmo por el potencial de los medicamentos senolíticos para tratar todo tipo de enfermedades del envejecimiento", afirma Bhushan. "Nuestro trabajo es uno de los primeros en sugerir que eliminar las células senescentes también puede ser beneficioso en afecciones patológicas no relacionadas con el envejecimiento, como la diabetes tipo 1", concluye.