HIF1A, un gen que podría estar detrás de los síndromes mielodisplásicos (Cancer Discov)


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Los síndromes mielodisplásicos (MDS) provocan que los afectados tengan células de la médula ósea que funcionan inadecuadamente, lo que alimenta un conjunto diverso de problemas de salud y puede provocar leucemia.

Los MDS están relacionado con varias mutaciones genéticas diferentes y se consideran neoplasias malignas complejas que afectan a las células madre hematopoyéticas que producen sangre en la médula ósea, según Gang Huang, biólogo oncológico del Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati (Estados Unidos). Este investigador es el autor principal de un nuevo estudio publicado en Cancer Discovery, en el que se identifica un gen que en experimentos de laboratorio alimenta los procesos biológicos que causan los diferentes tipos de MDS.

"Sabemos que los genomas de los pacientes con MDS tienen mutaciones recurrentes en diferentes reguladores transcripcionales, epigenéticos y metabólicos, pero la incidencia de estas mutaciones no se corresponde directamente con la enfermedad cuando ocurre. Nuestro estudio muestra que fallos en la señalización de HIF1A podrían estar generando los diversos problemas médicos que los médicos ven en los pacientes con síndromes mielodisplásicos", apunta Huang.

Los MDS son cada vez más frecuentes a medida que la población envejece, con una mediana de edad de aproximadamente 70 años, según los investigadores. La única terapia curativa es el trasplante de médula ósea, pero solo es apropiado en un pequeño número de casos. Una de las razones es que los pacientes mayores con MDS no están lo suficientemente sanos como para tolerar el trasplante de células madre hematopoyéticas.

HIF1A (factor alfa1 inducible por hipoxia) es un factor de transcripción: un gen regulador que dice a otros genes qué hacer. HIF1A desempeña un papel vital en la respuesta de las células a los cambios metabólicos y al oxígeno, y afecta la función de más de mil genes. Esto incluye la regulación de las funciones biológicas en células madre hematopoyéticas productoras de células sanguíneas en la médula ósea.

Huang y colegas identificaron el papel central de HIF1A primero mediante el estudio de células donadas de pacientes con MDS. Esto incluyó un extenso análisis del transcriptoma de las células y del epigenoma.

Encontraron evidencia de HIF1A desregulado en las células del paciente. Esto condujo a experimentos en diferentes modelos genéticos de ratones para estudiar la aparición de MDS y sus controladores genéticos y moleculares. Estas pruebas confirmaron que la desregulación de HIF1A tiene un papel central en el inicio, incluidas las diferentes manifestaciones y síntomas encontrados en los pacientes.

Aunque los autores enfatizan que se necesitan años de investigación adicional antes de saber si sus hallazgos serán clínicamente relevantes, su estudio señala a HIF1A como una posible diana terapéutica para una enfermedad que necesita nuevas y mejores opciones terapéuticas.

Lo determinaron eliminando genéticamente y químicamente la señalización HIF1A de sus modelos genéticos de ratón de MDS. Los científicos informan que la inhibición de HIF1A revirtió un amplio espectro de síntomas de MDS.

Huang avanza que el próximo desafío para los investigadores es identificar un agente terapéutico específico de HIF1A para tratar el MDS. "Actualmente, la mayoría de los inhibidores de molécula pequeña de HIF1A se dirigen tanto a él como a una segunda molécula relacionada llamada HIF2A, lo que los haría inadecuados para pacientes con esta condición", concluye el investigador.