Guías Fisterra : Neutropenia

Mecanismos de los que resulta la neutropenia

• Disminución de la producción de neutrófilos desde la médula ósea, causada por un defecto congénito; la neoplasia hematológica o no hematológica, que infiltra en la médula ósea; quimioterapia u otro fármaco con toxicidad en la médula ósea directa; o una deficiencia nutricional que impide la producción de neutrófilos.
• Marginación: desplazamiento de los neutrófilos circulantes al endotelio vascular, tejidos o el bazo, que puede ocurrir con esplenomegalia y/o hiperesplenismo, entre otras.
• Destrucción inmune de los neutrófilos circulantes, que pueden ser el resultado de una reacción a drogas o un trastorno autoinmune.

¿Cuáles son las posibles causas de neutropenia?

• Fármacos: se presenta desde días hasta tres meses de iniciar un nuevo medicamento (Andersohn F, 2007; Andrès E, 2019):
  • La neutropenia inducida por fármacos es poco probable que esté asociada a otras citopenias.
  • El mecanismo de la neutropenia grave suele ser la destrucción autoinmune de neutrófilos o precursores, activados por un anticuerpo dependiente de la droga.
  • La neutropenia moderada generalmente se relaciona con las dosis de las drogas, y es mucho menos preocupante clínicamente (puede no ser necesario retirar el fármaco).
  • Fármacos susceptibles de inducir neutropenia:
    • Quimioterapia (causa más frecuente).
    • Agentes antiinflamatorios: indometacina, dipirona, fenilbutazona, metamizol, sulfasalazina, sales de oro, penicilaminas, otros.
    • Anticomiciales: fenitoína, ácido valproico, etosuximida, otros.
    • Antitiroideos: carbimazol, metimazol, otros.
    • Fenotiazinas: clorpromazina, otros.
    • Antibióticos: sulfamidas, cloranfenicol, cotrimoxazol, vancomicina, cefalosporinas, otros (Holz JM, 2022).
    • Antifúngicos: anfotericina, otros.
    • Fármacos cardiovasculares: ticlopidina, digoxina, otros.
    • Otros: cloroquina, quinina, cimetidina, ranitidina, clozapina, etc.
  • Por lo tanto, es importante la evaluación de la sincronización del desarrollo de neutropenia en relación con la introducción de nuevos medicamentos.
• Infecciones: la infección puede ser una consecuencia de la neutropenia o una de las causas de la neutropenia:
  • La neutropenia post-infecciosa puede ocurrir después de las infecciones bacterianas, parasitarias, rickettsias y virales.
  • La medición de la velocidad de sedimentación globular (VSG) y/o proteína C reactiva, o procalcitonina puede ser útil para evaluar la presencia de una infección profunda o un proceso inflamatorio subyacente.
  • VIH: la neutropenia puede ser causada por el propio VIH, otras infecciones o medicamentos anti-VIH. Se produce en el 5-10% de las personas en las primeras etapas de la infección asintomática, y en más de la mitad de los pacientes con enfermedad avanzada.
  • Si un paciente tiene infecciones ocasionales (por lo general cada 3 semanas), sugiere neutropenia cíclica (Mir P, 2020).
• Mediación inmune: la neutropenia autoinmune se puede producir por la destrucción mediada por anticuerpos (anticuerpos antineutrófilo) o en el contexto de una enfermedad autoinmune sistémica:
  • La neutropenia es generalmente de leve a moderada.
  • Es común en las personas con lupus eritematoso sistémico (LES) (Newman K, 2013) y menos frecuente en la artritis reumatoide (síndrome de Felty: artritis reumatoide, neutropenia y esplenomegalia) (Klein A, 2021). Además, estas enfermedades suponen tratamientos con fármacos que también pueden inducir neutropenia. Generalmente asocian otras citopenias.
  • Exploración física: investigar datos de autoinmunidad: inflamación de las articulaciones o dolor de huesos, que puede sugerir un trastorno del colágeno/vascular, síndrome de ojo seco, vitíligo, psoriasis, erupciones, vasculitis, esclerodermia, etc.
  • Pruebas de laboratorio útiles: medición de anticuerpos anti-nucleares (ANA), anticuerpos anti-ADN, anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA), niveles de complemento (C3, C4), anticoagulante lúpico, etc.
• Carencias nutricionales, por deficiencias de vitaminas y minerales en la dieta (vitamina B12, ácido fólico, cobre) suelen causar neutropenia, junto con otras citopenias, pero la neutropenia aislada o predominante es posible:
  • Las causas comunes de la deficiencia de vitamina B12 y folato incluyen una dieta inadecuada, la destrucción de las células parietales gástricas (anemia perniciosa), la malabsorción, la cirugía bariátrica, malnutrición y el alcoholismo entre otras.
  • Clínica neurológica o alteraciones psiquiátricas pueden sugerir una deficiencia nutricional (generalmente vitamina B12) o alcoholismo.
  • Interrogar sobre hábitos tóxicos, dietas estrictas, o presencia de síntomas digestivos (gastritis, enfermedad celíaca, enfermedades inflamatorias intestinales, etc.).
  • Pruebas de laboratorio útiles: niveles de vitamina B12, ácido fólico y cobre.
• Malignidad: en la mayoría de los casos se asocian a otras citopenias:
  • Causas:
    • Insuficiencia de médula ósea: aplasia medular, síndromes mielodisplásicos (Guías españolas de SMD, 2020).
    • Infiltración medular por leucemias, linfomas y síndromes linfoproliferativos, mieloma o neoplasias sólidas (pulmón, mama, próstata y otras).
    • Hiperesplenismo, de cualquier causa (Wilkins BS, 2002). Se produce un atrapamiento de las células que normalmente se encuentran en la circulación. Las plaquetas y células rojas de la sangre normalmente se ven más afectadas que los neutrófilos, pero puede ocurrir neutropenia.
    • Hemoglobinuria paroxística nocturna (Brodsky RA, 2021): puede presentarse con neutropenia, junto con síntomas y signos de anemia hemolítica intravascular (orinas oscuras, fatiga, etc.), datos de trombosis, etc.
  • Exploración física: muy importante para determinar linfadenopatías, esplenomegalia u otras neoplasias.
• Congénitas (Segel GB, 2008; Spoor J, 2019): síndrome de Kostmann, síndrome de Chediak-Higashi, síndrome de Shwachman-Diamond, neutropenia cíclica (periodicidad de 3-4 semanas, ciclos de aproximadamente 21 días con duración de 3 a 6 días) y otros como la deficiencia de transcobalamina II, disgenesia reticular, disqueratosis congénita.

¿Cómo realizamos una evaluación inicial?

• Anamnesis sobre antecedentes personales de infecciones, trastornos gastrointestinales y enfermedades sistémicas previas. Indagar sobre exposiciones y ocupaciones personales tales como dieta o historial de viajes.
• Recoger datos sobre posibles antecedentes familiares de neutropenia o trastornos hematológicos. Sería de interés recoger el origen étnico por si tuviese relación con la patología.
• Preguntar acerca de tratamientos iniciados recientemente o cambios en los mismos, incluida quimioterapia y el factor estimulante de colonias granulocitarias (G-CSF) que puede provocar fiebre y cuadro pseudogripal.
• Examen físico completo, para valorar posibles focos potenciales de infección incluyendo fosas nasales, boca, faringe, senos paranasales, tórax, región perianal (evitar la realización de tacto rectal) vagina, piel y catéteres. Toma de constantes vitales.
• Recuento sanguíneo completo (incluyendo frotis de sangre periférica, sobre todo si la neutropenia es inesperada), urea y electrolitos, creatinina, pruebas de función hepática, Cr, TP, APTT, fibrinógeno y PDFs (despistaje de CID).
• Otras pruebas específicas, según la orientación de la posible causa.
• Filiación microbiológica: hemocultivos, urocultivo, si se sospechan otros focos de infección: frotis con hisopos de exudados, heridas, mucositis, faringe, conexiones y punto de entrada del catéter, de presentarlo. Cultivo de esputo: si semiología ORL o respiratoria. Coprocultivo si diarrea (valorar incluir la determinación la toxina de Clostridium difficile, sobre todo si el paciente ha recibido antibioterapia previa). Estudios de virus si clínicamente es relevante.

¿Cómo valoramos la urgencia de derivación?

1. Si se trata de un hallazgo incidental en un hemograma de rutina (paciente asintomático):
   1. Neutropenia leve/moderada: si no existen otros hallazgos en el frotis, puede evaluarse de forma ambulatoria. Repetir recuentos sanguíneo completo (CBC), revisión del frotis de sangre, y otra evaluación de laboratorio en varios días.
   2. Neutropenia grave, o agranulocitosis de nueva aparición: derivar de forma urgente/preferente para estudios adicionales.
2. Si el paciente tiene fiebre (Segel GB, 2008; Battle M, 2005): una neutropenia febril es siempre indicativa de derivación a urgencias hospitalarias para valorar ingreso. Si la fiebre se acompaña de shock o deterioro hemodinámico sería tributaria de ingreso en la UCI. Como se señaló anteriormente, en un paciente con un nuevo diagnóstico de neutropenia, una infección activa puede ser una consecuencia de la neutropenia o una causa de ella. Independientemente de la relación entre la neutropenia y la infección, la presencia de una infección activa debe llevar a un tratamiento rápido (Carreras E, 2005; Escrihuela-Vidal F, 2019).
3. Dado que es una de las causas más frecuentes, ¿cómo proceder si sospechamos neutropenia inducida por fármacos? (Andrès E, 2020). La recuperación de la neutropenia después de la interrupción de un fármaco es compatible con un diagnóstico de la neutropenia inducida por fármacos, aunque en pacientes gravemente infectados (en los que la infección sea la causa de la neutropenia) el tratamiento puede ser el adecuado del proceso infeccioso subyacente:
   1. Leve o moderada: la suspensión del fármaco sospechoso de ser responsable es adecuada si hay empeoramiento clínico y existen alternativas adecuadas.
   2. Severa o agranulocitosis: el fármaco sospechoso de ser responsable deberá interrumpirse de inmediato y de forma permanente.
   3. Después de la interrupción de los fármacos sospechosos, suele mejorar o recuperarse en 2-3 semanas, a menos que el fármaco tenga una vida media larga. Si no existe recuperación en uno o dos meses es necesario sospechar otra causa.
   4. Debe incluirse esta información de las reacciones a fármacos en la historia clínica del paciente.

¿Qué factores predisponen a complicaciones infecciosas?

• Rapidez en el descenso de neutrófilos.
• Gravedad de la neutropenia y su duración.
• Alteración de la barrera cutánea-mucosa u presencia de cuerpos extraños: mucositis, CVC, sonda urinaria, celulitis y dermatitis por RT, cirugía reciente, cánulas de oxigenoterapia o ventilación mecánica.
• Tratamiento previo o concomitante con corticoides e inmunosupresores.
• Tratamiento previo con antibióticos e infecciones por cepas resistentes.
• Defectos en inmunidad humoral (hipogammaglobulinemia, déficit de C).
• Enfermedades subyacentes: leucemia, linfoma, mieloma múltiple, LLC.
• Comorbilidades: EPOC, DM, insuficiencia renal, hepática o cardíaca.

Algoritmo de manejo

Algoritmo
¹ Puede tener recuentos <0,5 x 109/L y presentar clínica infecciosa.
² La neutropenia crónica idiopática presenta exploración física, MO, e Igs normales.
No presenta riesgo infeccioso. Es un diagnóstico de exclusión.

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