Guías Fisterra : Anemia perniciosa

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¿De qué hablamos?









  • Entre los hechos que confirman la existencia de una base genética destacan, por un lado, que la anemia perniciosa tiene agrupación familiar y hasta un 19% de los pacientes tienen algún familiar afecto (Banka S, 2011). Por otro lado, se ha descrito su asociación con dos haplotipos del complejo mayor de histocompatibilidad tipo II: HLA-DRB1*03 y HLA-DRB*04 (Lahner E, 2009).
  • En cuanto a los factores exógenos merece especial atención el papel del Helicobacter pylori (HP). Algunos expertos (Fong TL, 1991; Haruma K, 1995; Lahner E, 2009) plantean que en los estadios iniciales de la enfermedad la primoinfección por HP sería el «trigger» o gatillo del proceso autoinmune (Amedei A, 2003).
  • La naturaleza autoinmune de la AP se sustenta en que en el 90% de los casos se relaciona con la presencia de anticuerpos anti células parietales del fundus y cardias gástrico productoras de FI, y en otras ocasiones la presencia de anticuerpos dirigidos directamente contra el propio FI (Stabler SP, 2013), de tal forma que las secreciones gástricas son neutras o ligeramente ácidas y contienen poco o ningún factor intrínseco (Andres E, 2012), lo que conlleva a una malabsorción de la vitamina B12 y ulterior deficiencia. También hay que destacar su asociación frecuente a otras enfermedades autoinmunes (tiroiditis de Hashimoto, diabetes mellitus tipo 1, vitíligo, enfermedad de Addison, enfermedad de Graves, hipoparatiroidismo, lupus eritematoso sistémico, cirrosis biliar primaria, entre otras) (Korbet SM, 1986; D’Elios MM, 2001; Chung CS, 2010; Bizzaro N, 2014; Rodríguez de Santiago E, 2015).

¿Cómo se manifiesta?



  • Consecuencia de la propia anemia: astenia, anorexia que suele ser notable, irritabilidad, cefalea, falta de concentración y memoria, disnea, palpitaciones, dolor anginoso, mareos, palidez cutáneo-mucosa, soplos cardíacos, insuficiencia cardíaca, etc.
  • Consecuencia del fallo en otras líneas celulares medulares: debido a la trombocitopenia generada, equimosis, epistaxis, petequias y, debido a la leucopenia, predisposición a infecciones, especialmente respiratorias y urinarias.
  • Consecuencia de la hipoclorhidria: enlentecimiento del vaciado gástrico, sensación de plenitud, saciedad precoz, distensión, eructos, náuseas, vómitos, etc.
  • Consecuencia de la afectación neurológica debida al déficit de vitamina B12: a) por la desmielinización de los cordones posteriores aparece ataxia, signo de Romberg, disminución de la sensibilidad vibratoria y táctil epicrítica (presión en el dibujo); b) por la desmielinización de los cordones laterales se afecta la vía piramidal, provocando paresia, hiperreflexia y signo de Babinsky positivo (reflejo plantar extensor), etc; c) aunque son presentaciones más raras también puede producirse atrofia óptica y síntomas cerebrales: demencia, trastornos psicóticos, etc.
  • Consecuencia de las enfermedades autoinmunes asociadas: tiroiditis, diabetes mellitus tipo 1, vitíligo, LES, etc.

¿Cómo se diagnostica?



  • Hemoglobina <13 g/dl en hombres y <12 g/dl en mujeres.
  • VCM ≥100 fl.
  • Vitamina B12 disminuida (inferior a 200 pg/ml [equivalente a 150 pmol/l]) con ácido fólico >4 ng/ml, o ácido metilmalónico (AMM) y homocisteína (HC) elevados.
  • Anticuerpos anti células parietales y/o anticuerpos anti FI positivos.
  • Atrofia de la mucosa gástrica confirmada mediante biopsia.
  • Déficit de secreción de FI tras estimulación con pentagastrina.










sine qua non







 Tabla 1. Pruebas diagnósticas utilizadas ante la sospecha de anemia perniciosa.
Prueba Resultado Interés
Frotis sanguíneo
  • Macrocitos.
  • Neutrófilos hipersegmentados (≥5 lóbulos).
  • Datos de escasa producción medular: reticulocitos bajos, leucopenia y trombopenia.
  • Constante, inespecíficos.
  • Específicos de las megaloblastosis (con el mismo valor semiológico que los megaloblastos en médula).
  • Específicos de anemia arregenerativa.
Bioquímica
  • Datos de eritropoyesis ineficaz: aumento de bilirrubina indirecta y LDH, descenso de haptoglobina, hemosiderina en orina elevada y urobilinógeno urinario elevado.
  • Inespecíficos.
Médula ósea
  • Alteración índice núcleo-citoplasma (núcleo inmaduro, citoplasma desarrollado), médula hipercelular con acúmulo de células inmaduras, numerosos megaloblastos, metamielocitos gigantes y apoptosis de formas maduras.
  • Específicos de las megaloblastosis (puede faltar si la anemia es decapitada por un tratamiento intempestivo).
Déficit de vitamina B12
  • Vitamina B12 <200 pg/ml en dos ocasiones separadas (con ácido fólico >4 ng/ml).
  • Ácido metilmalónico >0,4 µmol/L (en ausencia de insuficiencia renal y deficiencia de ácido fólico y vitamina B6) (el mejor marcador bioquímico disponible) y homocisteína >13 µmol/L.
  • Indispensable.
Anticuerpos anti células parietales
  • Positivos a menudo (sensibilidad: 80-90%).
  • Inespecíficos.
  • Especificidad: baja.
Déficit del FI
  • Anticuerpos anti factor intrínseco (sensibilidad: 50-80%; especificidad: 95%).
  • Producción de FI gástrico <200 U/h después de la estimulación con pentagastrina.
  • Específicos. Indispensable.
  • Específico. No se emplea de rutina, pero establece el diagnóstico, ya que sólo se observa en esta enfermedad, siendo la deficiencia en la secreción de FI el "patrón oro" para el diagnóstico de AP.
Test de Schilling
  • Escasa eliminación urinaria de una dosis de B12 marcada absorbida por vía oral tras inyección intramuscular previa de una dosis de vitamina B12 (que demuestra el déficit de absorción).
  • Corrección tras absorción concomitante de vitamina B12 con factor intrínseco.
  • Actualmente abandonada. Exploración compleja; demasiados falsos negativos y falsos positivos.
Panendoscopia
  • Atrofia de todas las capas del fundus y del cuerpo gástrico. Ausencia de células parietales y principales, y en ocasiones metaplasia intestinal. La mucosa del antro se conserva bien.
  • Anomalía constante e irreversible.
  • Útil, sin ser indispensable para el diagnóstico si se encuentran los demás resultados.


  • Por déficit o alteración de vitamina B12: gastrectomía, insuficiencia pancreática grave, ingesta inadecuada (por ejemplo, vegetarianos estrictos), tratamiento prolongado con inhibidores de la bomba de protones o metformina, alteraciones del íleon terminal (enfermedad de Crohn e ileitis en colitis ulcerosa, tuberculosis, resección intestinal, etc.). En la práctica clínica, la principal etiología de la deficiencia de vitamina B12 en sujetos de edad avanzada, y con el que debe realizarse el primer diagnóstico diferencial, es el síndrome de malabsorción alimentaria o síndrome de no disociación de la vitamina B12 de sus proteínas portadoras, una entidad caracterizada por la incapacidad de liberar vitamina B12 a partir de alimentos ingeridos y/o de proteínas de transporte intestinal, particularmente en presencia de hipoclorhidria y en la que la secreción de factor intrínseco es normal (Carmel R, 1995; Andres E, 2011).
  • Por déficit de ácido fólico: ingesta inadecuada, alcoholismo, síndromes de malabsorción (enfermedad de Crohn, enfermedad celíaca), uso de fármacos (barbitúricos, difenilhidantoína, sulfasalazina, colestiramina, metrotrexato, etc.), aumento de necesidades (embarazo, lactancia, neoplasias, hipertiroidismo, hemodiálisis, etc.).
  • Con otras anemias macrocíticas no megaloblásticas: alcoholismo, hepatopatías, hipotiroidismo, hipopituitarismo, anemia aplásica, síndrome mielodisplásico, etc.



Figura 1. Algoritmo de diagnóstico diferencial de la anemia perniciosa a partir de hallazgo de macrocitosis

¿Cuál es el pronóstico y qué seguimiento debe hacerse?



  • Si la desmielinización se ha mantenido el tiempo suficiente la anemia responde al tratamiento, pero los trastornos neurológicos pueden persistir (Jain KK, 2014). La presencia del signo de Romberg o del signo de Babinsky al diagnóstico se asocia a una menor probabilidad de resolución del cuadro de degeneración combinada subaguda de la médula tras el tratamiento sustitutivo (Jain KK, 2014).
  • La atrofia de la mucosa fúndica y del cuerpo gástrico puede llevar a metaplasia intestinal, lesión precursora de cáncer gástrico (0,1%-0,5%). La hipergastrinemia puede producir una hiperplasia de células enterocromafines, pudiéndose desarrollar tumores carcinoides gástricos (Sjöblom SM, 1993).
  • Si la gastritis autoinmune es una condición que predispone o no al desarrollo de adenocarcinoma gástrico y/o carcinoides gástricos tipo I es una pregunta que aún carece de una respuesta definitiva, existiendo estudios epidemiológicos que arrojan datos contradictorios (Hsing AW, 1993; Karlson BM, 2000; Lahner E, 2015; Murphy G, 2015). Determinados autores no creen indicado la realización de endoscopias de rutina en el seguimiento de los pacientes con AP (Kokkola A, 1998). Sin embargo, existen otros que apuntan la necesidad de realizar endoscopias y biopsias del fundus y del cuerpo gástrico, a pesar de que el riesgo de cáncer gástrico es relativamente bajo (0,14% anual) (Annibale B, 2011). Hasta la fecha, la necesidad y coste-efectividad del seguimiento mediante endoscopia no está bien establecido, algunos autores indican la necesidad de realizar una gastroscopia en el momento del diagnóstico y en el seguimiento posterior si hay lesiones preneoplásicas, otros indican la realización de endoscopias posterior cada 3-4 años (Lahner E, 2001; Annibale B, 2011). También debe realizarse una exploración endoscópica en caso de aparición de síntomas gastrointestinales sugestivos de alguna complicación y ante la aparición de ferropenia (Annibale B, 2011).

¿Cómo se trata?




Tratamiento por vía intramuscular:
  • Cianocobalamina:
    • Tratamiento intensivo: cianocobalamina 1.000 µg diarios durante una semana, seguido de 1.000 µg semanal durante un mes.
    • Tratamiento de mantenimiento: cianocobalamina 1.000 µg al mes de por vida.
  • Hidroxocobalamina:
    • Tratamiento intensivo: 6 inyecciones de 1 mg de hidroxocobalamina administradas a intervalos de 7 días.
    • Tratamiento de mantenimiento: 1 mg de hidroxocobalamina cada 3 meses. El preparado comercializado en España (Megamilbedoce®) proporciona dosis muy superiores a las precisas (ampollas de 10 mg/2 ml) y debe fraccionarse/desecharse.
Tratamiento por vía oral:






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Autor

  • Ricardo Ruiz de Adana Pérez
 Médico Especialista en Medicina Interna y Medicina Familiar y Comunitaria
Centro de Salud de Segre. Servicio Madrileño de Salud. Madrid. España.

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