Factores genéticos y autoinmunes involucrados en los casos graves de Covid-19

  • Carlos Sierra, PhD

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Los casos más graves de Covid-19 se asocian, principalmente, a pacientes de edad avanzada o con comorbilidades que les hacen ser más vulnerables a la infección del SARS-CoV-2. Sin embargo, también se observan casos de pacientes jóvenes y/o con aparente buena salud previa a la infección que enferman gravemente, necesitando ser ingresados en la UCI y llegando incluso a fallecer. El porqué de estos casos lleva siendo motivo de debate en la comunidad médica desde el comienzo de la pandemia sin una respuesta clara hasta ahora.

Para intentar arrojar luz sobre esta casuística, el consorcio internacional COVID Human Genetic Effort (COVIDHGE), liderado por la Universidad Rockefeller de Nueva York y el Hospital Necker para Niños Enfermos de París está estudiando cómo los factores genéticos y autoinmunes pueden afectar a la respuesta inmunitaria en la Covid-19. 

Como resultado de esta colaboración, se han publicado recientemente dos estudios en la revista Science, en los que han participado el Hospital Universitario Vall d’Hebron y el Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR). En el primero de estos trabajos se encontró que un 10,23% de personas que desarrollaron la Covid-19 tenían autoanticuerpos que, en vez de luchar contra la infección, atacaban a los interferones tipo I (IFN I) del propio sistema inmunitario, agravando la enfermedad. Por otro lado, en el segundo estudio se observó que un 3,49% tenían mutaciones en genes que afectaban a la respuesta inmunitaria en forma de producción de IFN I, aumentando la vulnerabilidad a la Covid-19 grave.

Los IFN I son unas proteínas del sistema inmunitario que tienen un papel clave en la lucha contra las infecciones víricas. Si su cantidad no es la adecuada, el sistema inmune no tendrá las herramientas apropiadas para combatir al virus y, por lo tanto, la gravedad de la enfermedad podría aumentar.

Respuesta autoinmune al SARS-CoV-2

Para estudiar una posible respuesta autoinmune a la infección por SARS-CoV-2, los investigadores examinaron 987 pacientes con neumonía grave por Covid-19 y encontraron que 101, el 10,23%, tenían anticuerpos propios contra los IFN I al inicio de la infección. De ellos, 95 eran hombres. “Este resultado sugiere la presencia de algún factor genético, muy probablemente localizado en el cromosoma X que provoca la aparición de este fenómeno autoinmune de forma más prevalente en hombres. Pero hay que hacer notar también que, en la muestra de partida de 987 pacientes, un 75% eran hombres, ya que hay más hombres que mujeres ingresados en la UCI por complicaciones severas asociadas a la Covid-19. No sabemos aún qué gen o grupo de genes lo pueden estar provocando, pero estamos buscándolos.”, apuntó para Univadis España el Dr. Roger Colobran, investigador del Grupo de Investigación en Inmunología Diagnóstica del VHIR. 

Además, cerca de la mitad de los pacientes que tenían estos autoanticuerpos eran mayores de 65 años, mientras que solo se encontraban en un 38% de los menores de 65 años. Así, esta respuesta autoinmune podría explicar la mayor vulnerabilidad frente a la Covid-19 de los hombres y de las personas mayores de 65 años.

Factores genéticos favorables al SARS-CoV-2

Investigadores de COVIDHGE también buscaron variaciones genéticas que pudieran explicar los distintos grados de virulencia de la Covid-19. Para ello, analizaron muestras de sangre de 659 pacientes hospitalizados por neumonía grave causada por la Covid-19. Como control, se analizó también la sangre de 534 pacientes asintomáticos o con infección leve y se buscaron diferencias entre ambos grupos en 13 genes conocidos por su papel en la defensa contra el virus de la gripe.

Los resultados indicaron que 23 pacientes, el 3,49%, de los que padecieron neumonía grave tenían mutaciones que impedían una respuesta adecuada contra el virus SARS-CoV-2 por falta de actividad de los IFN I. “Escogimos estudiar estos 13 genes en particular porque durante los últimos años se han visto casos excepcionalmente graves de otras infecciones víricas como la gripe o encefalitis en las que los pacientes presentaban mutaciones en estos genes”, explicó a Univadis España el Dr. Colobrau. “Por ello sí, esperábamos encontrar pacientes con mutaciones en dichos genes, pero lo que no esperábamos es que fuesen casi un 3,5% de los casos. Este porcentaje puede parecer bajo, pero no lo es en absoluto”, continuó el Dr. Colobrau.

Conclusiones y siguientes pasos

“La principal conclusión de este estudio es que los IFN I juegan un papel muy importante a la hora de determinar la gravedad de la Covid-19, bien sea porque se producen en baja cantidad por mutaciones genéticas, o porque, aunque se produzcan correctamente, haya presencia de autoanticuerpos que los neutralizan”, razonó para Univadis España el Dr. R. Colobrau.

Puede parecer que ambos problemas son muy similares, pero no lo son a la hora de diseñar posibles estrategias terapéuticas. “En el primero de los casos, al haber pocos IFN I, una posibilidad sería suministrarlos de forma exógena una vez detectada la enfermedad, pero a día de hoy esta no es una opción clínica viable, ya que sería muy costoso y llevaría mucho tiempo poder realizar análisis genéticos a toda la población hospitalizada por la Covid-19. En el segundo de los casos el paciente sí que produce IFN I de manera totalmente normal, pero son neutralizados por los autoanticuerpos, y esto sí que se puede tratar clínicamente. No se puede parar la producción de los autoanticuerpos, pero sí se pueden eliminar mediante plasmaféresis, o eliminando los linfocitos B, que son las células productoras de estos autoanticuerpos” desarrolló para Univadis España el Dr. Roger Colobrau.

La segunda conclusión es que la ausencia de IFN I o la presencia de autoanticuerpos son causantes de las infecciones graves de SARS-CoV-2, no una consecuencia. “Las mutaciones genéticas o los autoanticuerpos están presentes de manera clínicamente silente antes de la infección, por lo tanto, si un paciente positivo por PCR presenta alguna de estas dos características es más probable que desarrolle una infección severa. Las mutaciones genéticas son complejas de detectar, pero la presencia de autoanticuerpos se puede determinar mediante ELISA en 24 horas. Por lo tanto, podrá ser un factor pronóstico muy importante en un periodo corto de tiempo. La pregunta es si sería factible hacérselo a todos los PCR positivo, que es mucha gente, o solo a los pacientes que necesitan hospitalización. Hasta ahora, lo que hemos visto es que ninguno de los más de 600 pacientes con Covid-19 asintomáticos o con síntomas leves estudiados tenían autoanticuerpos de IFN I en su sangre”, explicó a Univadis España el Dr. Colobrau.

“Estos descubrimientos pueden tener aplicaciones más allá de la Covid-19, como las encefalopatías causadas por virus del herpes en las que el paciente acaba en coma. Nunca se nos podría haber ocurrido que pudieran estar ocasionadas por un fallo de la inmunidad innata” concluyó el Dr. Rafael Mañez, investigador de IDIBELL ajeno a estos estudios.

COVID Human Genetic Effort: un consorcio internacional para investigar la Covid-19

La iniciativa COVID Human Genetic Effort (COVIDHGE) es un consorcio internacional liderado por la Universidad Rockefeller de Nueva York y el Hospital Necker para Niños Enfermos de París que incluye centenares de hospitales alrededor del mundo y participantes de varias nacionalidades de Asia, Europa, América Latina y Oriente Medio. 

En España, forman parte del consorcio el Hospital Universitario Vall d’Hebron, el VHIR, el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), el Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín, la Fundación Mútua de Terrassa, IrsiCaixa, la Universitat de Vic, iCREA, el Institut d'Investigacions Biomèdiques de Barcelona-CSIC, el Hospital del Mar, el Hospital de Bellvitge, el Complejo Hospitalario de Navarra, la Clínica Universitaria de Navarra, el Hospital Universitario Infanta Leonor, el Hospital Universitario de Burgos y el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG).