ESMO 2022 — "Respirando" el riesgo de desarrollar cáncer

La pregunta “¿Cómo contraen cáncer de pulmón las personas que nunca han fumado?” encuentra una posible explicación en la investigación presentada en el congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) de 2022 por Charles Swanton, del Instituto Francis Crick (Londres, Reino Unido). Swanton y sus colaboradores internacionales demostraron que el cáncer de pulmón no microcítico puede deberse directamente a la contaminación atmosférica. Descubrieron que la citocina interleucina-1β es un factor crucial en el mecanismo causal que relaciona las partículas finas (partículas de 2,5 μm de diámetro o inferiores) y el cáncer de pulmón, lo que abre las puertas a intervenciones para la prevención del cáncer.

El estudio

Al analizar los datos del UK Biobank, los autores confirmaron que la exposición a partículas de 2,5 μm de diámetro o inferiores se asocia con 7 tipos de cáncer, incluido el cáncer de pulmón. La exposición a concentraciones cada vez más altas de partículas de 2,5 μm de diámetro o inferiores se relacionó con el aumento de la incidencia del cáncer de pulmón con mutación en EGFR en Inglaterra, Taiwán y Corea del Sur (cabe señalar que las mutaciones en EGFR son 4-5 veces más frecuentes en el cáncer de pulmón en las personas que nunca han fumado). Diversos experimentos in vivo e in vitro mostraron que las partículas de 2,5 μm de diámetro o inferiores promueven el cáncer de pulmón en ratones con mutaciones preexistentes en EGFR o KRAS, y que producen un estado similar a las células madre cancerosas en las células epiteliales. Al analizar tejido pulmonar normal de personas que nunca habían fumado y de ratones tras la exposición a partículas de 2,5 μm de diámetro o inferiores, los autores hallaron que la contaminación atmosférica provoca la expresión de la interleucina-1β en el epitelio pulmonar y de los macrófagos alveolares. Un anticuerpo contra la interleucina-1β inhibió el cáncer provocado por la contaminación en un modelo murino con mutación en EGFR. Por último, la identificación ultraprofunda mostró mutaciones en EGFR (15 %) y mutaciones activadoras en KRAS (53 %) en muestras de tejido pulmonar normal, además mutaciones oncogénicas aumentaron con la edad.

El modelo

Para explicar sus resultados, Swanton pone en tela de juicio el modelo de promoción tumoral propuesto en 1947 por Isaac Beremblum. “Se necesitan dos pasos para iniciar un tumor: un episodio iniciador (que ahora sabemos que es una mutación) y un acontecimiento de promoción. Así es como funciona la contaminación atmosférica”. El cáncer de pulmón en personas que nunca han fumado no presenta ninguna mutación del ADN provocada por carcinógenos ambientales, pero hay mutaciones en el tejido pulmonar normal. “Según nuestros cálculos, en una persona adulta sana se puede observar que aproximadamente una de cada 600.000 células en el pulmón es portadora de alguna mutación. Estas mutaciones son el resultado natural de envejecer”. Las mutaciones son necesarias, pero no suficientes para promover el cáncer. Swanton cree que estamos ante un mecanismo de ataque relámpago.  “La liberación de interleucina-1β produce un efecto transitorio en el epitelio, crea un conjunto de células progenitoras y, si una célula alberga una mutación oncogénica, entonces puede formarse el tumor”. Esto puede explicar por qué los ensayos con inhibidores de la interleucina-1β en tumores establecidos no obtuvieron los resultados deseados, mientras que en el ensayo CANTOS se mostró una reducción dependiente de la dosis en los casos nuevos de cáncer de pulmón primario con el inhibidor de la interleucina-1β canakinumab.

Las implicaciones

Swanton saca dos implicaciones de los nuevos resultados. “La primera implicación consiste en la necesidad de medidas de salud pública para reducir las partículas de 2,5 μm de diámetro o inferiores. Si no podemos hacerlo con la suficiente rapidez, creo que debemos comenzar a actuar sobre las vías de la red inflamatoria que impulsa la expansión de las células progenitoras en el pulmón”.

La vía de la interleucina-1β se conoce en detalle. “Es posible que existan otras moléculas en la vía sobre las que podamos actuar que no requieran anticuerpos, por lo que podríamos utilizar micromoléculas. Mi sueño es que pueda haber un método de prevención del cáncer molecular. Quizá dentro de 10‑20 años podremos tomar una pastilla a la semana para frenar la vía inflamatoria y reducir el riesgo de aparición de cáncer, [especialmente] en el caso de las personas con mayor riesgo en zonas urbanas muy contaminadas”.