ESMO 2022 – ¿Por qué algunos tipos de cáncer son tan difíciles de tratar?

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Conclusión práctica

  • El estudio de la heterogeneidad tumoral explica por qué algunos tipos de cáncer son especialmente malignos y resistentes al tratamiento.
  • El conocimiento de la biología tumoral y la optimización de los ensayos clínicos ayudarán a reducir la mortalidad por cáncer difícil de tratar.

“¿Por qué es el cáncer el emperador de todos los males? Una de las respuestas clave es porque la aparición del cáncer es un proceso evolutivo”, explicó el Dr. Nicholas McGranahan, Instituto Oncológico de la UCL (Londres, Reino Unido), moderador de la sesión especial sobre tumores “de tratamiento demasiado difícil”. De hecho, al cáncer se aplican los tres principios de evolución por selección natural (variación, herencia, selección). “La diversidad intratumoral es un aspecto crucial de por qué ciertos tumores son difíciles de tratar”, afirmó.

Nacido para el mal

McGranahan está trabajando en la caracterización del clon mortal en la evolución del cáncer. Está estudiando los clones de diseminación metastásica. Su grupo participa en el programa TRACERx, un estudio longitudinal sobre el carcinoma pulmonar no microcítico. Primero, someten varias regiones de un tumor a secuenciación de exones, a continuación, utilizan los datos sobre la varianza de un solo nucleótido y las alteraciones genéticas a gran escala para reconstruir los antecedentes evolutivos del tumor. El análisis del árbol filogénico permite a los investigadores comprender cuándo se produce la divergencia metastásica y evaluar si las metástasis surgen de uno o más subclones.

Sus resultados indican que los clones de diseminación están sujetos a una fuerte selección positiva. La mayoría de las metástasis del carcinoma pulmonar no microcítico son monoclonales, mientras que las metástasis policlonales se asocian con la enfermedad extratorácica. Los clones metastásicos surgen principalmente en una etapa más tardía durante la aparición del tumor. Sin embargo, McGranahan y sus colaboradores estimaron que, en el 35 % de los casos, el subclon metastásico puede originarse cuando el diámetro tumoral es inferior a 1 mm (<100 000 células tumorales). “Estos son los tumores nacidos para el mal”, sostuvo.

Cambios dañinos en el ADN

“Si hay un tumor pulmonar que nace para el mal, en realidad es el carcinoma pulmonar microcítico”, argumentó el Dr. Charles Rudin, Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering (Nueva York, Estados Unidos), que presentó una investigación reciente que arrojaba luz sobre la conducta clínica de gran malignidad de este cáncer. Su grupo demostró que la demetilasa-1 específica de lisinas (LSD-1) está regulada al alza en el carcinoma pulmonar microcítico y se correlaciona con una baja expresión de la maquinaria de presentación de antígenos. Por lo tanto, la inhibición de la LSD-1 podría eliminar uno de los mecanismos que impulsan la resistencia a las inmunoterapias basadas en los linfocitos T.

Roel Verhaak, Laboratorio Jackson de Medicina Genómica (Farmington, CT, Estados Unidos), señaló que la dificultad para curar algunos tipos de cáncer depende tanto de factores intrínsecos como extrínsecos, como se demuestra en los gliomas, el tipo de tumores cerebrales malignos de mayor malignidad.

El consorcio GLASS está creando un mapa molecular de la evolución del glioma con tratamiento. Los datos generados hasta el momento muestran que la quimioterapia con temozolomida se asocia con hipermutación, mientras que la radioterapia aumenta de forma significativa las pequeñas deleciones. Por lo tanto, el tratamiento con temozolomida o radioterapia puede impulsar el crecimiento clonal de clones resistentes al tratamiento. Se observó que los cambios mesenquimatosos coincidían con una mayor proporción de células mielógenas inmunodepresoras. “Hay al menos dos factores por los que el glioma es tan difícil de tratar: la resistencia adquirida intrínseca de las células tumorales y las señales de resistencia extrínseca del microentorno tumoral”, indicó Verhaak como conclusión.

Cómo encontrar una cura

“¿Qué es un cáncer difícil de tratar desde una perspectiva clínica? Es uno sobre el que no tenemos suficientes conocimientos, sin dianas ni biomarcadores, sin opciones de tratamiento y de gran malignidad. Los pacientes se deterioran con rapidez y es difícil incorporarlos a los ensayos clínicos”, resumió la Dra. Elena Garralda, Instituto de Oncología Vall d’Hebron (Barcelona, España). Los avances en la genómica del cáncer y los tratamientos dirigidos han reducido la mortalidad en algunos tipos de cáncer que coinciden con esta descripción. “Los ensayos clínicos son la herramienta que tenemos para acelerar el desarrollo de fármacos contra los tipos de cáncer difíciles de tratar. Necesitamos que más pacientes participen en ensayos clínicos, necesitamos ampliar los criterios de idoneidad, especialmente en el caso de determinados tipos de tumores, instó. También podemos ayudar a la inclusión de pacientes en ensayos clínicos a través de programas de selección molecular previa”.