ESMO 2019 — Controversia: ¿podemos convertir los tumores inmunológicamente inactivos en activos?


  • Cristina Ferrario — Agenzia Zoe
  • Oncology Conference reports
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Durante los pasados 10 años se ha producido una revolución en el tratamiento del cáncer con inmunooncología (IO), pero las respuestas difieren según los pacientes. En los tumores inmunológicamente activos (hot) se observan mejores respuestas, mientras que las neoplasias malignas inactivas (cold) no responden bien a la IO. La transformación de los tumores inactivos en activos podría ayudar a volverlos sensibles a la IO. Este asunto se comentó durante una sesión de controversias dedicada específicamente a ello y se administró a los participantes una encuesta antes y después de la conversación.

Punto clave

  • En los modelos experimentales se ha demostrado ya que es posible transformar los tumores inmunológicamente inactivos en activos inactivando los genes de reparación de los errores de emparejamiento (REE), lo cual conlleva un aumento impresionante en la respuesta a los fármacos IO de los que se dispone.
  • Todavía no es posible traducir a la práctica clínica lo que se observa en el laboratorio.
  • La mayoría de los médicos encuestados (93 %) cree que es necesario contar con datos sobre las vías y los mecanismos inmunitarios subyacentes para poder transformar de forma sistemática los tumores inmunológicamente inactivos en activos.

Por qué es importante

  • La mayoría de los pacientes continúa sin beneficiarse de la inmunoterapia con inhibidores de punto de control.

Datos clave

Sí es posible. Alberto Bardelli, Candiolo (Turín, Italia)

  • Las mutaciones somáticas (MS) son la clave para transformar los tumores inmunológicamente inactivos en activos.
  • El sistema inmunitario puede reconocer las MS, que en ocasiones derivan de defectos en los mecanismos de reparación del ADN, como algo ajeno y desencadenar la vigilancia antineoplásica.
  • La respuesta a la IO es más robusta en presencia de una gran cantidad de neoantígenos derivados de las MS.
  • Con la actuación sobre el gen MLH1, fue posible inactivar la REE en los casos de cáncer colorrectal que de otro modo disponían de una REE correcta, con lo que se aumentó la infiltración inmunitaria (CD4+ y CD8+).  
  • Cuando se inyectan en ratones inmunocompetentes, los tumores con deficiencias en la REE mostraron unas respuestas impresionantes a los inhibidores de punto de control.
  • La inactivación de la REE desencadena una evolución neoantigénica dinámica que podría desbloquear el sistema inmunitario para que elimine el tumor.
  • Neophore (incluido en la declaración del Dr. Bardelli) está desarrollando inhibidores de la REE del ADN que crearán neoantígenos, aumentarán la inmunogenicidad tumoral y promoverán el efecto de la inmunoterapia.

No es posible. Thomas Gajewski (Chicago, Estados Unidos)

  • En principio, es posible transformar los tumores inmunológicamente inactivos en activos, pero todavía no hemos llegado a ese punto.
  • El microentorno tumoral es muy complejo y algunos tumores se encuentran entre los dos extremos y constituyen un subconjunto intermedio (warm).
  • Un tumor inmunológicamente activo se define por más que la mera presencia de linfocitos T; también desempeñan una función las poblaciones dendríticas específicas, las quimiocinas y la producción de IFN de tipo I, además de un perfil de expresión génica que indique activación de los linfocitos T locales.
  • Las estrategias candidatas a convertir los tumores inactivos en activos incluyen los fármacos para las vías de los oncogenes que evaden el sistema inmunitario, la manipulación del microbioma intestinal y la afectación de las vías genéticas del huésped relacionadas con la autoinmunidad.
  • Todavía no se ha demostrado una estrategia que expanda con éxito la eficacia del bloqueo de los puntos de control mediante la transformación de los tumores inactivos en activos.
  • Necesitamos comprender mejor la biología básica.