ESMO 2018 – Comentario de experto – ¿Sustituirá la terapia CAR-T al trasplante alogénico en el linfoma quimiorresistente?


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La profesora Marion Subklewe, del Hospital Universitario de Munich, es responsable del Laboratorio de Inmunología Oncológica Traslacional, en el que desarrolla inmunoterapias para neoplasias malignas, con especial atención a las leucemias agudas y el linfoma de células B.

 

  • Aunque continúan desarrollándose muchas estrategias novedosas para los pacientes que padecen linfomas quimiorresistentes o agresivos, ninguno es superior a la quimioterapia R‑CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona). Los pacientes que no se curan con R‑CHOP tienen mal pronóstico y pocos de ellos consiguen la supervivencia a largo plazo.
  • Si analizamos los datos sobre eficacia clínica en el trasplante alogénico (Robinson et al. Blood, 2002), observamos que el 37 % de los pacientes sufre una enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda y el 17 %, una EICH crónica. Las tasas de supervivencia global (SG) después de 1 y 2 años son del 62 % y del 50 %, respectivamente. La tasa de mortalidad relacionada con el trasplante después de 1 año es del 25,5 %, siendo significativamente peor en los pacientes mayores. La probabilidad de progresión de la enfermedad después de 1 año en los pacientes con enfermedad quimiorresistente y quimiosensible es del 75 % y del 25 %, respectivamente. Eso significa que el trasplante alogénico dista mucho de ser una solución perfecta para esos pacientes, incluso aunque las tasas de éxito puedan ser mayores en centros más experimentados.
  • Es difícil comparar el trasplante alogénico con la terapia CAR-T. Disponemos de datos sobre más de 5000 pacientes que han recibido un trasplante y sobre menos de 500 pacientes tratados con linfocitos T con receptor CAR.
  • En el ensayo JULIET (un ensayo de fase 2 con tisagenlecleucel) se incluyó a 165 pacientes, 111 de los cuales recibieron perfusiones, el 76 % de ellos en un estadio III/IV. La mediana de la SG en todos los pacientes que recibieron perfusiones fue de 11,7 meses, y la probabilidad de SG después de 1 año era del 52 %. Considero que esto supone una tasa de respuesta alta en una cohorte de adultos intensamente pretratados. Se detectó el transgén tisagenlecleucel en la sangre periférica durante hasta 2 años en los pacientes que respondieron al tratamiento.
  • En el estudio ZUMA‑1 se incluyó a pacientes con linfoma difuso de células B grandes y se administró axicabtagén ciloleucel a 101 pacientes después de una quimioterapia de acondicionamiento en dosis bajas. Se observaron respuestas completas en el 54 % de los pacientes, y a los 15 meses de seguimiento la supervivencia libre de progresión (SLP) era del 41 %.
  • En el estudio TRANSCEND NHL 001 (un estudio de fase 2 en el que se utilizó lisocabtagén maraleucel) se trató a 102 pacientes, con una tasa de respuesta global del 82 % y una SG del 63 % después de 1 año.
  • La incidencia de infecciones después de la inmunoterapia con linfocitos T con receptor CAR dirigido a CD19 fue similar a la incidencia observada después de otras quimioinmunoterapias de último recurso. La toxicidad neurológica, frecuente pero reversible, puede controlarse, y esperemos que futuros estudios de biomarcadores ayuden a desarrollar estrategias para evitarla. El único efecto secundario a largo plazo en los ensayos clínicos fue la aplasia de células B, que puede tratarse con reposición de inmunoglobulinas a largo plazo. En mi opinión, se trata de un efecto secundario aceptable con escasas opciones terapéuticas, y similar a la EICH crónica que puede producirse en el trasplante alogénico.
  • Soy consciente de los problemas relacionados con el coste, pero el trasplante alogénico también es caro, y el coste de las terapias CAR-T probablemente disminuirá en los próximos meses y años.
  • La identificación a priori de qué pacientes se beneficiarán y cuáles es improbable que se beneficien del tratamiento es una prioridad para futuros estudios.
  • En mi opinión, existen buenas razones para ofrecer la terapia CAR-T como primera opción para el linfoma quimiorresistente. El trasplante alogénico podría ser una solución adecuada cuando la terapia CAR-T fracasa o en caso de aplasia de células B no controlable.