ESMO 2018 – Comentario de experto – Más allá de la resistencia en inmunooncología


  • Cristina Ferrario — Agenzia Zoe
  • Oncology Conference reports
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Antoni Ribas es profesor de Medicina, Cirugía y Farmacología Médica en la University of California Los Angeles (UCLA), y Director del Programa de Inmunología Tumoral en el Jonsson Comprehensive Cancer Center. También es presidente del Comité del Melanoma del SWOG.

  • La inmunoterapia ha tenido un papel fundamental este año en el congreso de la ESMO, con varios pósteres, presentaciones orales, simposios especiales y conferencias inaugurales sobre este tema. Los resultados recientes están sentando claramente las bases hacia la aplicación del uso de nuevos fármacos inmunitarios solos o en combinación con otros tratamientos como los tratamientos dirigidos, la quimioterapia y también la radioterapia en diferentes contextos y estadios de la enfermedad.
  • Pero el tratamiento de los pacientes con inmunoterapia es complicado y, como sucede con tratamientos más «tradicionales», algunos pacientes no responden a las estrategias inmunitarias o se vuelven resistentes a los tratamientos. Comprender los mecanismos moleculares de la resistencia a la inmunoterapia podría ayudarnos a seleccionar los subgrupos de pacientes con mayor probabilidad de responder a los tratamientos y quizá a encontrar estrategias para revertir la resistencia adquirida.
  • En primer lugar, permítanme resaltar que cuando administramos un anticuerpo anti‑PD1 a un paciente, pretendemos quitar un freno al sistema inmunitario y permitir que las células inmunitarias ataquen el cáncer. Por tanto, el verdadero fármaco es el linfocito T: cualquiera que sea el fármaco que administremos al paciente como inmunoterapia, este actuará sobre estas células encargadas de destruir el cáncer.
  • Cuando los linfocitos T intentan atacar el tumor, se produce PD‑L1, la cual se localiza junto con PD‑1 para bloquear la respuesta inmunitaria, y la mayoría de los pacientes que no responden a la inmunoterapia no muestra esta interacción antes ni después del tratamiento. Se dispone de numerosos datos que muestran que si se bloquea PD‑1, los linfocitos T ya presentes en el área tumoral comienzan a expandirse y su número aumenta en el tumor. La razón por la que solo algunos pacientes responden no está completamente clara en este momento. La presencia de linfocitos T antes del tratamiento y un microambiente tumoral permisivo son algunos de los factores clave, pero también interviene la carga de mutación. De hecho, después de que el paciente recibe un fármaco anti‑PD‑1 o anti‑PD‑L1, los linfocitos T se activan para reconocer algo en un tumor, probablemente una mutación única de las células cancerosas que ya no pueden protegerse del ataque inmunitario.
  • Existe una serie de cánceres que responden bien a la inmunoterapia y otros que muestran una tasa de respuesta intermedia. Como se indica en un artículo recientemente publicado en Science, para la mayoría de estos cánceres tratados con fármacos bloqueadores de PD‑1/PD‑L1 disponemos de información sobre el principal impulsor molecular de la respuesta como las mutaciones derivadas de la exposición al sol, del consumo de cigarrillos, de los defectos en la reparación de errores de emparejamiento y muchos más.
  • La siguiente pregunta que los investigadores están intentando contestar es cómo puede esta información ayudar a seleccionar a los pacientes para el tratamiento de bloqueo de PD‑1. Es muy improbable encontrar una solución universal para los retos de la definición de las poblaciones de pacientes que responderán a una inmunoterapia específica, pero sin duda un mejor conocimiento de los mecanismos moleculares puede ayudar.
  • Cambiar el microambiente tumoral podría ser una estrategia eficaz para mejorar las respuestas a la inmunoterapia y quizá revertir la resistencia como se ha demostrado en estudios recientes con pembrolizumab combinado con un virus oncolítico o con fármacos dirigidos directamente a las lesiones de melanoma metastásico mediante inyección local. 
  • De nuevo, es cuestión de la medicina personalizada. Las respuestas no son aleatorias, todo tiene una relación con la respuesta inmunitaria. Están surgiendo diferentes posibilidades para mejorar la eficacia y evitar la resistencia, como la actuación sobre diferentes puntos de control o llevar los linfocitos T al área tumoral en el microambiente por medio de vacunas, virus oncolíticos, estrategias combinadas o inyecciones locales.