EPIMISC, una firma epigenética asociada al desarrollo del síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico

Hasta ahora y más allá de la presencia del virus, se desconocían los factores implicados en la aparición de este síndrome, pero una investigación cuyos resultados se han publicado recientemente y en la que se analizó la implicación de la epigenética en el control de la respuesta inmune y la actividad viral, ha demostrado la existencia de cambios a este nivel ligados al desarrollo del síndrome inflamatorio multisistémico en niños, al menos en el grupo de cohorte estudiado.

El estudio fue llevado a cabo por el grupo del Dr. Manel Esteller, director del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras (IJC), y la Dra. Aurora Pujol, jefa del Grupo de Enfermedades Neurometabólicas del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) y miembro del CIBERER (Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras) y en él se comparó el epigenoma de niños sanos, niños con COVID-19 sin síndrome inflamatorio multisistémico en niños y con el síndrome. Los resultados han permitido definir una firma epigenética asociada al síndrome inflamatorio multisistémico en niños a la que los autores denominaron EPIMISC.

"La gran mayoría de niños infectados con SARS-CoV-2 es asintomática o presenta un cuadro clínico leve, con síntomas de resfriado común. Sin embargo, algunos casos excepcionales presentan síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico, una enfermedad inflamatoria grave que puede afectar varios órganos, como corazón, cerebro, intestinos, riñones o piel, así como sistema vascular, además del pulmón. Junto con el Dr. Esteller y consorcios nacionales (SCOURGE) e internacionales (COVIDHGE) quisimos intentar entender las características de estos niños que los hacen diferentes de la población general desde el punto de vista genómico y epigenómico", declaró a Medscape en español la Dra. Pujol.

Coincidencias con la COVID-19 grave en adultos

Respecto a las características de la firma epigenética descrita en esta investigación, la Dra. Pujol destacó que el síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico demuestra que esta enfermedad es un proceso de inflamación por una reacción exagerada del organismo a la infección viral.

"Por ejemplo, los genes identificados en esta firma son moléculas que organizan la respuesta de los linfocitos T (ZEB2) o la respuesta de los linfocitos natural killer (SH2D1B) o el factor complejo de antígenos HLA-DRB1, además de otros genes con papel demostrado en la inflamación, como CUL2 y AIM2. La importancia de estos genes se ha demostrado para otras infecciones virales y también en la infección por SARS-CoV-2 en pacientes adultos".

Para los autores este último aspecto ha sido uno de los hallazgos más interesantes y plantea la posibilidad de extrapolar las evidencias de esta investigación en el abordaje de la COVID-19 en adultos, como confirmó la Dra. Pujol al ser preguntada al respecto: "En efecto, comprobamos que varios de estos genes con cambios epigenómicos son comunes entre el estudio de pacientes adultos con COVID-19 y el estudio de menores con síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico, así que se trata de hallazgos que se refuerzan entre ellos. Asimismo, confirmamos la naturaleza de la complicación inmune inflamatoria posterior a la infección, que es la que lleva a la enfermedad grave. En otras palabras, no es el virus en sí, sino la reacción exacerbada al virus del sistema inmune de estos pacientes lo que los lleva a desarrollar la enfermedad grave".

¿Qué puede suponer la identificación de esta firma epigenética de cara al diagnóstico precoz y al abordaje del síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico? "Si pudiéramos trasladarla del laboratorio de investigación a la práctica clínica podría ayudar a identificar a los pacientes con riesgo de padecer una reacción inmune exacerbada o síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico, lo que permitiría cambiar el tratamiento de forma precoz y evitar estas complicaciones. Asimismo, los fármacos dirigidos contra proteínas concretas, como ZEB2 o SH2D1B, podrían ser de utilidad en el control de la reacción inmune exacerbada", comentó la Dra. Pujol.

Esta opinión fue compartida por el Dr. Pere Soler-Palacín, de la Unidad de Patología Infecciosa e Inmunodeficiencias de Pediatría del Hospital Infantil Vall d'Hebron, en Barcelona, España, miembro de la Sociedad Española de Infectología Pediátrica (SEIP) y coautor del estudio, quien comentó a Medscape en español que la demostración de alteraciones en la metilación de genes implicados en la respuesta inflamatoria y la generación de una firma epigenética puede permitir detectar a los pacientes con mayor riesgo de presentar formas graves, así como entender mejor el mecanismo inmunológico implicado en el síndrome inflamatorio multisistémico en niños.

Parecidos "más que razonables" con la enfermedad de Kawasaki

"De todos modos hay que ser conscientes de que actualmente no tenemos la posibilidad de realizar estudios de este tipo de manera rápida en la práctica clínica actual, por lo que se deben entender estos resultados como piezas de un rompecabezas en cualquier proceso infeccioso e inflamatorio que incluye el propio agente causal y la respuesta del húesped desde un punto de vista genético y también epigenético. Solo con esta visión completa seremos capaces de avanzar hacia una medicina realmente personalizada", señaló el especialista.

Por otro lado, el estudio también reveló que esta firma epigenética comparte similitudes con la de la enfermedad de Kawasaki. "Desde el principio de la aparición de los casos de síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico fueron patentes estas similitudes desde el punto de vista clínico. La enfermedad de Kawasaki es un síndrome inflamatorio infantil de causa desconocida, en el que se había especulado con varios factores implicados, como tóxicos químicos o agentes virales, aunque sin una identificación clara del agente implicado. Por ejemplo, uno de los agentes virales postulados en Kawasaki es el virus de la gripe H1N1, por el pico de los casos de esta enfermedad que se detectaron durante esta pandemia en 2009", agregó la Dra. Pujol.
"La firma epigenómica que hemos encontrado puede sugerir que la enfermedad de Kawasaki podría ser causada por algún otro virus de la familia coronaviridae, como los que causan el refriado común", continuó la Dra. Pujol, quien apuntó que estos hallazgos deberían ser confirmados en una cohorte con más pacientes y si es posible, con etnias distintas, ya que los pacientes incluidos en este estudio provienen de hospitales españoles.

El Dr. Soler-Palacín explicó que los parecidos y diferencias del síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico con la enfermedad de Kawasaki se estudian desde el inicio de la pandemia, con la descripción de los primeros cuadros del síndrome.

"Aunque existe un solapamiento clínico, inflamatorio e inmunológico parcial, se han señalado algunas evidencias, como la mostrada en el presente estudio respecto a factores epigenéticos, que refuerzan la teoría de una base viral también en la enfermedad de Kawasaki, una entidad en la que a pesar de los ingentes esfuerzos en investigación realizados durante años, aún se desconoce la causa", añadió.

Afinar criterios diagnósticos y otros retos de este síndrome

Dr. Antonio Soriano-Arandes/Fuente: SEIP

Sobre los resultados de este estudio, el Dr. Antonio Soriano-Arandes, de la Unidad de Patología Infecciosa e Inmunodeficiencias de Pediatría del Hospital Infantil Vall d'Hebron, y miembro de la Sociedad Española de Infectología Pediátrica, quien no participó en esta investigación, comentó a Medscape en español: "En relación a los casos de síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico registrados en España, se calcula que la prevalencia ha sido de 11,0 (IC 95 %: 9,3 a 12,9) por 100.000 personas menores de 18 años, con una incidencia de 27,3 (IC 95 %: 23,05 a 31,6) por cada 100.000 infecciones por SARS-CoV-2".

"Las principales manifestaciones de este síndrome son fiebre (superior a 39 ºC en más del 80 % de los casos), que es un criterio imprescindible para definir un caso de síndrome inflamatorio multisistémico en niños, según la Organización Mundial de la Salud (OMS), manifestaciones gastrointestinales, como vómitos, dolor abdominal o diarrea (en aproximadamente 90 % de los casos), lesiones cutáneas en forma de exantema o edema, que pueden afectar o no a las mucosas, conjuntivitis y signos de afectación neurológica, como obnubilación, postración o convulsiones", explicó el Dr. Soriano-Arandes.

Asimismo, describió los retos que actualmente enfrentan los especialistas en pediatría en relación a los casos de síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico: "En un futuro próximo el principal desafío es conseguir mejorar los criterios de definición de los casos de síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico. Los resultados de estudios como el que nos ocupa pueden contribuir sin duda a afinar esos criterios".

"También supone un objetivo evaluar potenciales escalas o puntajes de gravedad que combinen parámetros clínicos y analíticos que permitan ajustar mucho mejor el tratamiento administrado en función de sus resultados. Y finalmente tenemos el reto de poder demostrar si existe o no una modificación de la incidencia que puede tener relación con medidas de prevención como las vacunas o con factores virológicos, como la aparición de nuevas variantes de preocupación del SARS-CoV-2", manifestó el Dr. Soriano-Arandes.

La Dra. Pujol afirmó: "Pensamos seguir incluyendo casos y un factor interesante podría ser introducir la posibilidad de observar algún cambio con diferentes variantes del SARS-CoV-2, aunque en principio no sería lo esperado, porque hemos visto similitudes con firmas de otros virus, como el de la gripe común o la influenza, que es de otra familia bastante distinta, aunque provoca cuadros clínicos similares".

Los doctores Pujol, Soler-Palacín y Soriano-Arandes han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

Este contenido fue publicado originalmente en Medscape en español, parte de la Red Profesional de Medscape.