Enfermedad de Alzheimer: los hallazgos actuales alimentan las esperanzas de un nuevo enfoque terapéutico

Importante papel del receptor TREM2 

Alois Alzheimer ya sospechaba que las células gliales podían desempeñar un papel importante en la enfermedad de Alzheimer. Nuevos estudios de asociación genética han demostrado que esta suposición era correcta. El "TREM2 parece desempeñar un papel decisivo en este caso” señalan Haass y su colega el profesor Johannes Levin (DZNE y LMU de Múnich) en un artículo de revisión sobre la enfermedad de Alzheimer.

Los investigadores explican que mutaciones como la TREM2 R47H aumentan el riesgo de padecer alzhéimer tanto como el alelo ApoE4. Se descubrió, de forma accidental, que TREM2 es el interruptor central que permite a las células microgliales pasar de un estado inactivo a otro activado. Según los autores, anteriormente se creía que la microglía activada aumentaba la neurodegeneración, contribuyendo especialmente a la muerte celular. Sin embargo, ha resultado ser totalmente lo contrario. Esto sugiere que la activación selectiva de las células microgliales podría frenar la progresión de la enfermedad de Alzheimer. 

TREM2 "es un receptor que se encuentra en la superficie de la microglía, pero alguno de sus componentes puede desprenderse pudiéndose detectar entonces en el líquido cefalorraquídeo. Sabemos por estudios de laboratorio, realizados sobre todo en ratones, pero también por nuestros estudios anteriores en humanos, que el nivel de TREM2 en el líquido cefalorraquídeo es un buen indicador de la actividad de la microglía. TREM2 es una especie de interruptor de la actividad. La actividad protectora de la microglía aumenta con el nivel de TREM2", explica Christian Haass. "Durante mucho tiempo se asumió que la microglía es la principal causante del daño en el curso de la enfermedad Alzheimer, ya que puede alimentar procesos inflamatorios crónicos. Sin embargo, cada vez hay más pruebas, tanto de mi laboratorio como de muchos otros, de que la microglía tiene un efecto protector, al menos al comienzo de la enfermedad. Esta suposición se ha visto reforzada por los resultados obtenidos en los estudios que hemos realizado recientemente”.

Para el estudio actual, un equipo dirigido por Christian Haass y la neuróloga Estrella Morenas-Rodríguez, analizó cómo los signos de aumento de la actividad microglial estaban relacionados con el desarrollo de ciertos biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer. Para ello, se analizó el líquido cefalorraquídeo y el rendimiento cognitivo de 248 participantes en el estudio DIAN: Dominantly Inherited Alzheimer's Network, (que abarcaban las distintas fases de la enfermedad de Alzheimer)durante varios años. Los sujetos del presente estudio también fueron examinados mediante resonancia magnética (RM) y tomografía por emisión de positrones (PET) para detectar una reducción del volumen cerebral y la denominada patología amiloide.

Cabe recordad que alrededor del 1 % de las personas con la enfermedad de Alzheimer desarrollan la enfermedad como resultado de mutaciones genéticas que pueden transmitirse de generación en generación. En el estudio observacional internacional DIAN, el DZNE y la LMU de Múnich participan en la investigación de esta forma de la alzhéimer determinada genéticamente. Además de los adultos con mutaciones genéticas que desencadenan el Alzheimer, la cohorte del estudio DIAN también incluye a familiares cercanos sin dichas mutaciones.

Estrella Morenas-Rodríguez, investigadora postdoctoral en el equipo de Haass en el momento del estudio y ahora en el Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid, añadió: "Un factor crucial que hizo posible nuestras observaciones, y que también fue un reto, fue que por primera vez pudimos estudiar el aumento del marcador TREM2 de forma longitudinal. Es decir, medimos el marcador en varias muestras, cada una de ellas procedente de los mismos individuos, tomadas cada uno o dos años. Esto nos permitió captar mejor la evolución de los diferentes procesos que tienen lugar en la enfermedad de Alzheimer que estudiando muestras en un solo momento".

Los autores comentaron que pudieron estimar el tiempo de inicio de los síntomas para todos los participantes en el estudio de forma individual. Al hacerlo, se encontraron con los primeros signos de la enfermedad. "Descubrimos que el nivel de TREM2 en el líquido cefalorraquídeo aumenta hasta 21 años antes de la aparición estimada de la enfermedad", dijo Haass. "También observamos que cuanto más rápido aumenta TREM2 a lo largo de los años, más lentamente progresan los procesos patológicos en el cerebro que son típicos de la enfermedad de Alzheimer".

Los exámenes radiológicos (IRM y PET) apuntaron en una dirección similar: en los participantes del estudio en los que el valor de TREM2 aumentó rápidamente, los depósitos de proteínas amiloides característicos del Alzheimer se desarrollaron más lentamente y el volumen cerebral disminuyó también a un ritmo más bajo. "Además de la asociación con un proceso patológico más lento, uno de nuestros hallazgos más importantes y prometedores fue que el aumento más rápido de TREM2 se asoció con un deterioro cognitivo más lento en una etapa temprana de la enfermedad de Alzheimer", dijo.

"Vemos nuestros hallazgos como una prueba de que la actividad microglial mediada por TREM2 tiene un efecto protector", dijo Haass. "En nuestra opinión, la microglía se activa en cuanto se depositan las primeras proteínas amiloides en el cerebro. Este proceso se denomina siembra. Por ello, se activan en una fase muy temprana de la enfermedad de Alzheimer, mucho antes de que los médicos observen efectos en la memoria. Nosotros y nuestros colegas del centro DZNE de Tubinga también lo observamos en el modelo animal".

Este contenido fue publicado originalmente en Univadis Alemania.