Enfermedad de Alzheimer autosómica dominante: ¿confiere esta nueva variante genética resistencia frente al desarrollo de la enfermedad?

Genética, aparición precoz

La enfermedad de Alzheimer autosómica dominante es una forma hereditaria poco frecuente de la enfermedad de Alzheimer que, en la mayoría de los casos, está causada por mutaciones específicas en el gen PSEN1, que contiene la información para la producción de la proteína transmembrana presenilina 1. Esta enfermedad neurodegenerativa se caracteriza por la aparición precoz de alteraciones cognitivas como la pérdida de memoria. Normalmente los síntomas comienzan entre los 40 y los 50 años. 

El primer caso con una "variante genética protectora" fue el de una mujer con enfermedad de Alzheimer autosómica dominante portadora de una rara variante, denominada Christchurch, del gen de la apolipoproteína E (APOECh) en su genoma y que permaneció sin alteraciones cognitivas durante casi 30 años.

El paciente y su historia

El primer autor, Francisco Lopera, y sus colegas analizaron los datos clínicos y genéticos de 1.200 personas de Colombia portadoras de la mutación PSEN1 y, por tanto, predispuestas a padecer enfermedad de Alzheimer autosómica dominante. Identificaron a un hombre que permaneció cognitivamente sano hasta los 67 años a pesar de ser portador de la mutación PSEN1-E280A para la enfermedad de Alzheimer de inicio precoz. Según relatan los autores, completó una educación de cinco años en su país de origen (Colombia) y trabajó hasta que se jubiló a los 60. Estaba casado y tenía dos hijos. El primer examen cognitivo a los 67 años reveló una capacidad de aprendizaje verbal limitada y dificultades del lenguaje relacionadas con la independencia funcional. A los 70 años el paciente fue diagnosticado de deterioro cognitivo leve caracterizado por un deterioro de la memoria a corto plazo y de la fluidez. A los 72 años su habla se había deteriorado aún más, desarrollando una demencia leve. El deterioro cognitivo se vio favorecido por una infección urinaria y un shock séptico. A los 73 años el hombre necesitaba asistencia para las actividades básicas de la vida diaria y cumplía los criterios de demencia moderada. Murió de neumonía por aspiración a la edad de 74 años. Sus familiares aceptaron la donación de cerebro para exámenes neuropatológicos.

Carga amiloide elevada

Al igual que la portadora de la variante APOECh, el hombre tenía una carga de placa amiloide extremadamente elevada. Aunque no era portador de la variante APOECh, era heterocigoto para una variante rara de RELN (H3447R, denominada COLBOS por el estudio de investigación de biomarcadores de Colombia-Boston). Ligando que, al igual que la apolipoproteína E, se une a los receptores VLDLr y APOEr2. RELN-COLBOS es una variante que muestra una mayor capacidad para activar su proteína diana Dab1 y reducir la fosforilación de tau humana. Esta variante, en una persona con resistencia a la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante, sugiere que RELN desempeña cierto papel de señalización en la resistencia a la demencia. Sin embargo, según los autores, es necesario seguir investigando.

Su hermana también padecía enfermedad de Alzheimer autosómica dominante

Su hermana también era portadora de la mutación PSEN1-E280A y padecía demencia severa cuando fue examinada por primera vez a los 64 años. Según la familia, padecía hipotiroidismo, hipertensión, depresión y deterioro cognitivo a los 58 años y desarrolló la demencia a los 61 años. Aunque estaba menos protegida que su hermano, el deterioro cognitivo comenzó 14 años y la demencia 12 años más tarde de lo esperado para este grupo de alto riesgo. La mujer murió de sepsis de origen pulmonar a los 73 años. El análisis genético confirmó que era portadora heterocigota de la mutación PSEN1-E280A.

Auguste D.: "alzhéimer" por mutación de la presenilina-1

La enferma de alzhéimer más famosa de la historia tenía una mutación de la presenilina-1. Se trata de Auguste Deter, primera paciente en la que se describió la enfermedad neurodegenerativa, por el psiquiatra Alois Alzheimer.

Científicos de las Universidades de Giessen y Sídney lograron esclarecer las causas genéticas de la enfermedad de Alzheimer en Auguste Deter. Los resultados del trabajo de investigación se publicaron en una carta en la revista The Lancet Neurology.

El profesor Ulrich Müller, Director del Instituto de Genética Humana de la Universidad de Giessen, y su colega Pia Winter, en colaboración con el profesor Manuel Graeber, neuropatólogo de la Universidad de Sídney, habían logrado aislar ADN de cortes cerebrales. Utilizando este ADN de Auguste Deter, los científicos buscaron mutaciones en uno de los genes mutados conocidos en las primeras formas de la enfermedad. Encontraron el gen presenilina 1 (PSEN1). La mutación altera la función de un complejo enzimático al que pertenece la proteína presenilina 1. La mutación altera la función del complejo enzimático, que consiste en la escisión de proteínas, por lo que puede formarse beta-amiloide.

Fallecimiento a los 56 años

Auguste Deter había ingresado en el centro "Städtische Irrenanstalt Frankfurt am Main" en noviembre de 1901 a la edad de 51 años. Alois Alzheimer era entonces el médico jefe del hospital. Sin embargo, el tan buscado historial médico no se encontró hasta 1995. El motivo de la larga búsqueda fue que el expediente de la paciente, fallecida a los 56 años, estaba mal archivado. Cuando ingresó, Auguste Deter presentaba diversos síntomas, como trastornos de la memoria, el habla y la orientación. Además, tenía alucinaciones y parecía que padecía “paranoia”.

Aproximadamente medio año después de la muerte de Deter, Alois Alzheimer, que por entonces trabajaba en Múnich, informó por primera vez sobre el cuadro clínico de la paciente, que más tarde llevaría su nombre, en la 37ª reunión de médicos del suroeste de Alemania. Desde el punto de vista anatómico, el cerebro se caracterizaba, entre otras cosas, por la atrofia de la corteza cerebral y un peculiar trastorno fibrilar de las células nerviosas. A los investigadores también les sorprendieron especialmente los depósitos de productos metabólicos desconocidos en forma de placas en la corteza cerebral, con ligeros signos de proliferación en los vasos. Los hallazgos histológicos recordaban a los que Alzheimer y sus colegas conocían de la demencia senil. Sin embargo, los cambios eran muy pronunciados en Deter, aunque solo tenía 56 años cuando murió, así que tuvo que tratarse de un caso de demencia “tipo”.

Este contenido fue publicado originalmente en Univadis Alemania.