ENDO 2022 — Tratamientos sin estatinas para reducir las LDL: novedades

Inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina de tipo 9 (John Stafford, Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt, Tennessee, Estados Unidos)

La charla del Dr. Stafford se centra en los anticuerpos monoclonales contra la proproteína convertasa subtilisina/kexina de tipo 9 aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA).

El ensayo ODYSSEY OUTCOMES reveló que, entre los pacientes con síndrome coronario agudo anterior y concentraciones elevadas de lipoproteínas aterógenas después del tratamiento con estatinas de alta intensidad, los que recibieron alirocumab presentaban, frente a los que recibieron placebo, un menor riesgo de complicaciones cardiovasculares graves. La concentración media de c-LDL fue un 61,0 % más baja a los 12 meses. El evolocumab demostró beneficios cardiovasculares casi idénticos.

Además, destaca que los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina de tipo 9 confieren mayores beneficios en:

• Enfermedad vascular periférica: en el ensayo FOURIER, el evolocumab redujo el riesgo de acontecimientos adversos graves en las extremidades de los pacientes con enfermedad vascular periférica.
• Infarto de miocardio reciente: en los pacientes con infarto de miocardio reciente, frente a uno antiguo, el evolocumab redujo el riesgo del criterio de valoración principal en un 19 % frente al 8 %.
• Ictus: el alirocumab redujo el riesgo de ictus en los pacientes con síndrome coronario agudo y dislipidemia recientes.
• Diabetes: el evolocumab redujo en mayor medida el riesgo absoluto del criterio de valoración principal en los pacientes con diabetes frente a aquellos sin diabetes.
• Concentraciones elevadas de lipoproteína (a): el alirocumab redujo las concentraciones de lipoproteína (a) en los pacientes con concentraciones elevadas.

Concluye haciendo hincapié en que, aunque los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina de tipo 9 parecen inocuos, sus posibles efectos adversos deben investigarse más a fondo.

Ácido bempedoico: ¿engaño o esperanza? (Vinaya Simha, Clínica Mayo, Minnesota, Estados Unidos)

El Dr. Simha aborda el asunto de si el ácido bempedoico, aprobado por la FDA de Estados Unidos para el tratamiento de la hiperlipidemia, está a la altura de las expectativas que lo rodean. El ácido bempedoico demostró ser seguro y eficaz en la reducción de las concentraciones de lípidos aterógenos y del riesgo de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica en estudios de aleatorización mendeliana y con animales, respectivamente. Su mecanismo de acción es similar al de las estatinas.

Con respecto al rendimiento del ácido bempedoico en los estudios clínicos, analiza dos grupos de pacientes principales incluidos en cuatro ensayos:

• Pacientes con enfermedad cardiovascular ateroesclerótica o hipercolesterolemia heterocigótica familiar con riesgo cardiovascular elevado y con tratamiento con el máximo tolerado de estatinas: CLEAR Harmony y CLEAR Wisdom.
• Pacientes intolerantes a las estatinas que reciben tratamiento contra la enfermedad cardiovascular ateroesclerótica o la hipercolesterolemia heterocigótica familiar, o ambas, o como prevención primaria: CLEAR Serenity y CLEAR Tranquility.

En estos ensayos, el ácido bempedoico redujo de forma significativa, frente al placebo, las concentraciones de c-LDL en la semana 12, independientemente de la población de pacientes. Sin embargo, la incidencia de gota fue notablemente más elevada, con aumentos leves en las concentraciones en sangre de nitrógeno ureico, creatinina y ácido úrico y disminuciones leves en las concentraciones de hemoglobina. Cabe destacar que la diabetes/hiperglucemia de nueva aparición fue menos frecuente.

Inhibición de la angiopoyetina de tipo 3 (Savitha Subramanian, Universidad de Washington, Estados Unidos)

La Dra. Subramanian desenmascara una proteína segregada por el hígado que regula el metabolismo de las lipoproteínas, la angiopoyetina de tipo 3 (ANGPTL3).  Las personas portadoras de mutaciones homocigóticas de pérdida de la función del ANGPTL3 presentan concentraciones plasmáticas reducidas de triglicéridos, c-LDL y colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (c-HDL). Esto ha respaldado el concepto de inhibición mediada por anticuerpos del ANGPTL3 que, en consecuencia, reduce las concentraciones de c-LDL de manera independiente de los receptores de las LDL.

El evinacumab, un anticuerpo monoclonal totalmente humano, inhibe el ANGPTL3. En un ensayo en fase 3, los pacientes con hipercolesterolemia homocigótica familiar que estaban recibiendo tratamiento hipolipemiante estable recibieron evinacumab o placebo. Después de 24 semanas, los pacientes de los grupos de evinacumab y placebo mostraron una diferencia media de los mínimos cuadrados entre los grupos de –49,0 puntos porcentuales (p <0,001) y acontecimientos adversos similares. El fármaco recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento de la hipercolesterolemia homocigótica familiar en 2021, pero tiene un estado de fármaco sin interés comercial.

Otro fármaco que inhibe el ANGPTL3, el vupanorsén, redujo las concentraciones de c-HDL (22 %-27 %) y de triglicéridos (41 %-57 %) en adultos tratados con estatinas. Sin embargo, debido a los efectos secundarios significativos, como la transaminitis y las reacciones en el lugar de la inyección, Pfizer e Ionis interrumpieron el programa de desarrollo clínico.

La Dra. Subramanian finalizó reconociendo que todavía no se han respondido varias preguntas relativas a los beneficios de la inhibición del ANGPTL3.

Tratamientos dirigidos a poblaciones de pacientes específicas (Zahid Ahmad, Centro Médico del Sudoeste de la Universidad de Texas, Estados Unidos)

El Dr. Ahmad analiza el uso de los nuevos fármacos sin estatinas reductores del c-LDL en la práctica clínica.

El caso 1 fue el de una mujer de 23 años con hipercolesterolemia homocigótica familiar, xantomas tendinosos y arco senil prematuro, así como deleciones homocigóticas en los exones 11-14 y concentraciones de c-LDL de 767 mg/dl, que necesitaba aféresis semanal de LDL. Después de inscribirla en el ensayo sobre la hipercolesterolemia homocigótica familiar ELIPSE, se logró una impresionante reducción del 49 % en las concentraciones de c-LDL con evinacumab (15 mg/kg de peso corporal), lo que le permitió alcanzar en ocasiones el objetivo de c-LDL <100 mg/dl y reducir la frecuencia de aféresis a mensual.

El caso 2 fue el de un hombre de 55 años con hipercolesterolemia heterocigótica familiar, enfermedad cardiovascular ateroesclerótica recurrente y concentraciones de c-LDL de 172 mg/dl, que recibía aféresis de c-LDL cada 2 semanas, lo que provocó un descenso de la concentración de c-LDL a 30-40 mg/dl. Después de recibir 180 mg/día de ácido bempedoico, se mantuvo casi siempre por debajo del objetivo de concentración de c-LDL de 70 mg/dl y, sorprendentemente, se mantuvo por debajo de este objetivo incluso 4 semanas después de detener la aféresis.

El fármaco en investigación en el caso 3 es el inclisirán, un ARN de interferencia pequeño que reduce la síntesis hepática de la proproteína convertasa subtilisina/kexina de tipo 9. Una mujer de 70 años con hipercolesterolemia heterocigótica familiar, enfermedad cardiovascular ateroesclerótica y concentraciones de c-LDL antes del tratamiento de 400-500 mg/dl logró alcanzar unas concentraciones de c-LDL <70 mg/dl con 150 mg de alirocumab cada 2 semanas, pero ya no puede permitirse el coste del fármaco. Aún tiene que empezar el tratamiento con inclisirán, así que sus efectos sobre las concentraciones de c-LDL se revelarán en futuras conversaciones.