ENDO 2022 — ¿Quién lleva la voz cantante en el síndrome del ovario poliquístico: la insulina o los andrógenos?

Ricardo Azziz (Universidad de Alabama, Birmingham, Alabama, Estados Unidos)

El Dr. Azziz defiende la insulina como el impulsor del síndrome del ovario poliquístico y comienza recordando al público que las primeras señales de hiperinsulinemia y disfunción metabólica mensurables en la mayoría de las mujeres con este síndrome las proporcionó un estudio que data de 1980, destinado en un principio a evaluar el exceso de andrógenos en las mujeres. La relación se corroboró más tarde en otros cuantos estudios.

Cita, consolidando la función de la insulina como voz cantante en el síndrome del ovario poliquístico, un estudio de Nestler y cols. de 1998 en el que se demostró que las células de la teca ovárica de las mujeres con síndrome del ovario poliquístico presentaban, en comparación con las mujeres sin este síndrome, una biosíntesis de testosterona estimulada por insulina significativamente más elevada. La depresión de la insulina mediada por diazóxido llevó a una disminución de las concentraciones de andrógenos y a una mejora de la ovulación. Varios años más tarde, un ensayo multicéntrico demostró una disminución dependiente de la dosis en las concentraciones de testosterona libre con troglitazona, un fármaco de sensibilización a la insulina. Las concentraciones con cada dosis de troglitazona eran significativamente distintas de las obtenidas con placebo. Otro estudio demostró una estrecha relación entre las características fenotípicas del síndrome del ovario poliquístico y la hiperinsulinemia.

Además, el Dr. Azziz presenta pruebas moleculares para respaldar su argumento. El síndrome del ovario poliquístico reduce de forma significativa, frente a los adipocitos de control, la captación de glucosa estimulada por insulina y la expresión de GLUT-4. En un estudio de 2013 se desentrañó un nuevo mecanismo para regular la captación de glucosa estimulada por insulina a través de miR-93 y se demostró una elevación de la expresión de miR-93 en todas las mujeres, tanto con síndrome del ovario poliquístico como sin él, con resistencia a la insulina.

Los estudios de asociación del genoma completo han permitido identificar uno de los locus del síndrome del ovario poliquístico, cuya localización se determinó que era cercana al gen receptor de insulina, lo que proporciona pruebas genéticas de que la insulina realmente lleva la voz cantante en el síndrome del ovario poliquístico.

El Dr. Azziz termina reiterando que el síndrome del ovario poliquístico es un síndrome heterogéneo y que unas concentraciones elevadas de insulina por sí solas pueden no ser suficientes para producir un fenotipo de síndrome del ovario poliquístico.

Andrea Dunaif (Facultad de Medicina de Icahn, Mount Sinai, Nueva York, Estados Unidos)

La Dra. Dunaif considera que los andrógenos son los que llevan la voz cantante en el síndrome del ovario poliquístico y destaca la contribución de estos a los cambios en la composición corporal en las mujeres con este síndrome. Proporciona datos que indican que los primates de sexo femenino no humanos androgenizados prenatalmente muestran fenotipos reproductivos y metabólicos similares a los del síndrome del ovario poliquístico durante la edad adulta. Tales modelos también pueden obtenerse con ovejas, ratas y ratones.

Los estudios genéticos han demostrado que la hiperandrogenemia es un fenotipo subyacente en las familias con síndrome del ovario poliquístico, lo que indica decididamente que es una anomalía primaria hereditaria; sin embargo, la hiperandrogenemia se asocia con la hiperinsulinemia. Mediante el uso de técnicas sensibles para medir las concentraciones de hormonas reproductivas, el grupo de la Dra. Dunaif ha demostrado que los familiares de primer grado y los hermanos (en estadios de Tanner I-III) de las mujeres con síndrome del ovario poliquístico presentan concentraciones de testosterona total y biodisponible significativamente más elevadas, y también demostró un aumento de la actividad de la 5α-reductasa en las hijas (de 1 a 3 años) de las mujeres con síndrome del ovario poliquístico, lo que contribuye a la aparición de este síndrome al amplificar la acción androgénica sobre el tejido diana.

Asimismo, además de sobre el gen receptor de insulina que analizó su oponente, la Dra. Dunaif arroja luz sobre otros locus del síndrome del ovario poliquístico identificados en estudios de asociación del genoma completo. DENND1A, que se encuentra en la población europea y en el grupo étnico chino Han, es un regulador importante de la biosíntesis de andrógenos y se expresa de forma elevada en las células de la teca de las mujeres con síndrome del ovario poliquístico. Cabe destacar que el 50 % de las familias con síndrome del ovario poliquístico presentan variantes raras de DENND1A. Por último, en sus conclusiones, la Dra. Dunaif afirma: “La testosterona determinada genéticamente se asocia de forma causal con el síndrome del ovario poliquístico”.