En mieloma múltiple la composición frente a la cantidad importa en la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico

Lo anterior quedó demostrado en el LXIV Congreso Nacional de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH) y el XXXVIII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia (SETH), que tuvo lugar en Barcelona, coincidiendo con la celebración del 38º Congreso de la Sociedad Internacional de Hematología (ISH).

El Dr. Alberto Orfao, catedrático y director del Servicio General de Citometría de la Universidad de Salamanca, participó con la ponencia "Terapia CAR-T en el mieloma múltiple: desde el laboratorio a la clínica", en la que analizó el destacado papel de esta técnica en el mieloma múltiple.

La investigación del Dr. Orfao se centra en el campo del sistema inmune y el cáncer con una visión integradora y traslacional por lo que el seguimiento de los pacientes que reciben esta terapia es ya una realidad en su centro, uno de los autorizados por el Ministerio de Sanidad para la administración de este tratamiento en España.

"En la terapia mediante células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR-T) dirigida contra el antígeno de maduración de células B (BCMA) en mieloma múltiple hay cierta relación entre la dosis administrada y la tasa de respuesta, pero en términos de supervivencia la dosis no explica por sí sola el comportamiento clínico", resaltó el especialista. Motivo por el que se plantea la monitorización de las células T con receptor de antígeno quimérico en el producto antes de infundirlo en la posterapia mediante CAR-T (como se expanden esas células y su pico) y posteriormente el grado en el que persisten en el tiempo posinfusión.

El doble objetivo de la monitorización celular

El Dr. Orfao resaltó la doble vertiente de la monitorización: "Por un lado debemos constatar el efecto beneficioso con la desaparición de la enfermedad y por otro, en la prevención o predicción de los efectos tóxicos de este tratamiento a corto y largo plazos en términos de citopenia, principalmente en la línea celular B".

Existen dos tipos de técnicas: la citometría de flujo y las moleculares, fundamentalmente la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa, la más empleada en las publicaciones, aunque ambas tienen ventajas e inconvenientes.

El especialista señaló: "Entre las ventajas de la citometría está el hecho de que permite utilizar sistemas de monitorización universal por marcador (proteína) y posibilita monitorizar en la misma muestra no solo las células tumorales, sino también otras que podrían ser muy relevantes para entender el comportamiento clínico de los pacientes tratados con CAR-T. Las técnicas moleculares tienen una sensibilidad ligeramente superior, pero en muchas ocasiones a causa de los aspectos metodológicos de los estudios".

"En los últimos años ha aumentado mucho la monitorización con citometría debido a los múltiples avances y aumento de la sensibilidad de la técnica, ya que permite el análisis de todo el producto, sistema inmune y de la enfermedad residual", añadió.

En la actualidad no hay publicaciones que muestren claramente una relación entre el número de células T con receptor de antígeno quimérico infundidas y el comportamiento clínico como parámetro independiente. Algo parecido ocurre con el número de células expandidas, pero tenemos un ensayo que muestra bastante bien esta relación.^[2]

El pico y la supervivencia libre de progresión

"Si bien la cantidad de células T con receptor de antígeno quimérico en el primer mes parece mostrar una relación con la supervivencia libre de progresión, los pacientes que tienen una menor expansión tendrán una mayor probabilidad de progresión a corto plazo".

El especialista destacó apreciar un grado de expansión tremendamente heterogéneo en los primeros 28 días, no solo por la cantidad de células, sino también en cuanto a cuando se alcanza el pico (la mayoría entre ellos días 14 y 21). También observan que la presencia de las células T con receptor de antígeno quimérico en algunos pacientes se puede prolongar durante varios años y en otros desaparece o se encuentra por debajo del nivel detectable.

"Tampoco vemos una clara relación entre el número de células en el pico y la persistencia de respuestas prolongadas en mieloma múltiple frente a los pacientes no respondedores o que han recaído, como sucede en la terapia CAR-T en otros procesos oncohematológicos de células B".

"Tenemos herramientas que permiten determinar todas las poblaciones celulares funcionales con alto detalle, cerca de 150 poblaciones celulares diferentes en un mililitro de sangre en cuanto a estado madurativo y diferenciación funcional".

Al analizar el pico han visto que está compuesto por un número relativamente pequeño de poblaciones celulares de apenas cuatro (CD8 memoria central o de transición, CD4 Th1 y las CD8 efectoras) y no hay diferencias significativas entre los pacientes que permanecen en respuesta y los que no lo hacen. "Datos preliminares con pocos pacientes apuntan a que las CD8 de memoria tendrían una relación con la supervivencia libre de progresión", puntualizó el Dr. Orfao.

Sistema inmune residual y células plasmáticas

Por otro lado, también conviene saber qué ocurre con el sistema inmune residual, que puede desempeñar un papel importante y monitorizar las células plasmáticas tumorales, parámetros medibles con la citometría y en una sola prueba. Respecto a las células plasmáticas tumorales, se observa que persisten hasta alcanzar el pico donde prácticamente desaparecen y progresivamente vuelven a aparecer en aproximadamente una cuarta parte de los pacientes.

Algo semejante sucede con las células plasmáticas normales circulantes que se recuperan al segundo mes tras el pico y en el 80 % aproximadamente a partir del séptimo mes. El mismo patrón, pero menos acentuado, seguirían los linfocitos B precentrogerminales y poscentrogerminales.

"En el sistema inmune residual dentro de las células T con receptor de antígeno quimérico y las células T residuales hay diferencias claras en los CD4 naive y en los linfocitos T tipo Th2. Según datos muy preliminares, estos segundos, tras la aféresis antes de administrarse, se relacionarían con el comportamiento clínico de los enfermos", añadió el investigador.

Nuevos objetivos terapéuticos inmunes más allá del BCMA

El Dr. Michael Hudecek, reconocido experto internacional en terapia CAR-T, director del laboratorio de investigación traslacional en CAR-T en el que se desarrollan nuevas estrategias de ingeniería genética para reprogramar estas células de la Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU), en Wurzburgo, Alemania, habló de los nuevos objetivos terapéuticos inmunes con potencial terapéutico más allá del BCMA, así como de los mecanismos implicados en la resistencia a la terapia CAR-T. Ambas estrategias permiten mejorar el diseño de los productos de células T con receptor de antígeno quimérico del futuro en mieloma múltiple y prolongar la respuesta.

El especialista destacó el denominado magic combo, "una combinación de ATRA + GSI que refuerza la expresión de BCMA en las células del mieloma múltiple, destacando la importancia de la sinergia con los inhibidores de la secretasa-g que se ha documentado en diversos modelos de xenotrasplante".

Posteriormente mencionó el proyecto CARAMBA financiado por la Unión Europea con el programa Horizonte 2020, consorcio multicéntrico en el que participan, además de Alemania, Italia, Francia y España. Es el primer ensayo clínico de fases 1/2a en humanos de terapia CAR-T SLAMF7 que muestra seguridad favorable y eficacia en la reducción de marcadores séricos en mieloma múltiple. SLAMF7 es un objetivo terapéutico consistente en esta enfermedad con aumento de su expresión y sin interferencia con el SLAMF7 soluble. Se produce SLAMF7 CAR-T autólogo libre de virus con un SB trasposón, con una tasa de éxito del cien por cien, y es un proceso escalable y exportable.

Microbioma como potenciador de la terapia

Otro asunto novedoso abordado por el Dr. Hudecek fue la potenciación de las células T con receptor de antígeno quimérico con los metabolitos bacterianos que abundan en el tracto gastrointestinal y que se ha observado que aumenta la función de las células T CD8. Concretamente la bacteria del microbioma humano, Megasphaera massiliensis, es un potente productor de butirato y pentanoato. "El objetivo es hallar cepas bacterianas y metabolitos para aumentar la eficacia de la terapia adaptativa celular".

Finalmente el investigador alemán habló del proyecto T2EVOLVE, que trata de establecer estándares para acelerar el desarrollo clínico y acceso de las células T con receptor de antígeno quimérico en el que participan múltiples actores para la infraestructura de los datos de salud, como académicos, reguladores y farmaindustria, entre otros.

Hay módulos dirigidos a la educación e implicación del paciente a través de reuniones y asociaciones de pacientes, donde se tratan, por ejemplo, el consentimiento informado y las implicaciones en la calidad de vida. Otro bloque integra modelos para fijar la seguridad y eficacia de las células T con receptor de antígeno quimérico, potenciación de los modelos 3D microfisiológicos y los de órgano en un chip. También se llevan a cabo reuniones con las agencias reguladoras para fijar temas de seguridad y eficacia de estos tratamientos, así como el desarrollo de estándares de métodos analíticos en cuanto a su elaboración y monitorización.

Anticuerpos monoclonales biespecíficos

La Dra. Gunjan Shah, hematóloga del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, en Nueva York, Estados Unidos, habló sobre el trasplante autólogo hematopoyético en el mieloma múltiple y en terapia CAR-T. Trató de la evidencia disponible en la actualidad sobre las estrategias dirigidas frente a BCMA en el tratamiento del mieloma múltiple y el gran potencial de los anticuerpos monoclonales biespecíficos.

La Dra. Shah destacó la prometedora alta respuesta y duración que tienen los anticuerpos bisepecíficos (idecaptagene vicleucel, ciltacaptagene autolucel y teclistimab) en mieloma múltiple.

"Me siento optimista en cuanto al futuro próximo de otras terapias inmunes potenciales, como las células T con receptor de antígeno quimérico alogénicas, los anticuerpos biespecíficos y los prometedores nuevos objetivos terapéuticos, como GPRC5D y FcRH5 en el abordaje de esta hemopatía maligna, aunque es un reto pendiente conocer la eficacia de las combinaciones de estas terapias y los beneficios del empleo temprano de las mismas", concluyó la especialista.

El Dr. Michael Hudecek es cofundador y propietario de T-CURX GmbH. Speaker de BMS/Celgene, Novartis y Janssen. La Dra. Gunjan Shah realiza investigación clínica financiada por Janssen, Amgen y Beyond Spring. El Dr. Alberto Orfao ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

Este contenido fue publicado originalemente en Medscape en español, parte de la Red Profesional de Medscape.