El segundo cromosoma X de las mujeres les hace más propensas a desarrollar lupus (JCI Insight)


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El segundo cromosoma X de las mujeres las hace más propensas a desarrollar lupus, según un nuevo estudio realizado por investigadores de la Universidad de Pensilvania (Estados Unidos) que ha sido publicado en JCI Insight.

Según han observado los autores, las mujeres con lupus no silencian por completo su segundo cromosoma X en los linfocitos T del sistema inmunitario, lo que lleva a una expresión anormal de los genes vinculados a ese cromosoma. "En circunstancias normales, la X inactiva debe silenciarse, y lo que mostramos es que, en el lupus, no lo es y que, en última instancia, está afectando la expresión génica", han explicado los investigadores.

El equipo investigador ha prestado mucha atención a la relación entre la inactivación del cromosoma X, un proceso epigenético que equilibra la expresión de genes entre hombres y mujeres, y la enfermedad autoinmune. En estudios anteriores, el equipo encontró que, en las mujeres, tanto los linfocitos T como los linfocitos B tienen una inactivación incompleta del segundo cromosoma X debido a los cambios en los patrones de Xist, una molécula de ARN que es necesaria para la inactivación de X.

En el nuevo trabajo, quisieron examinar más de cerca este proceso en los linfocitos T y, específicamente, en el contexto de una enfermedad autoinmune, en este caso, el lupus. Primero rastrearon el proceso de inactivación de X en linfocitos T de ratones sanos, observando que a medida que se desarrollan, Xist se difunde temporalmente fuera del cromosoma X inactivo, si bien cuando se activa un linfocito T, como ocurre al encontrar un patógeno potencial, el ARN de Xist regresa a este cromosoma.

Para ver qué sucede en la enfermedad autoinmune, los investigadores utilizaron un modelo de ratón que desarrolla espontáneamente el lupus de manera femenina, similar a la enfermedad humana. De esta forma, comprobaron que todas las hembras de esta cepa desarrollan la enfermedad, mientras que sólo el 40% de los machos lo hacen.

Asimismo, al examinar linfocitos T de los animales, los investigadores descubrieron que aquellos en las primeras etapas de la enfermedad se parecían a controles sanos en sus patrones de localización de Xist, aunque aquellos en las últimas etapas de la enfermedad tenían un patrón dramáticamente diferente.

"Las únicas diferencias que detectamos ocurrieron en las últimas etapas de la enfermedad. Lo que esto significa es que la inactivación anormal de X es una consecuencia de la enfermedad y no está predisponiendo al animal a desarrollar la enfermedad", señalan los autores.

Curiosamente, cuando los investigadores observaron linfocitos T de los pacientes pediátricos con lupus del Hospital de Niños de Filadelfia, encontraron la misma desubicación de Xist que habían visto en los ratones con lupus, aunque los niños estaban en remisión de su enfermedad.

Como siguiente paso, los científicos quisieron profundizar en qué genes podrían alterarse en la expresión del cromosoma X de los pacientes con lupus. Comparando datos adicionales de pacientes con lupus femenino y masculino con enfermedad grave o leve, así como controles sanos, encontraron un subconjunto de genes alterados sólo en las hembras con lupus, pero no en las hembras sanas o en los machos con lupus.

Asimismo, mientras que aproximadamente una cuarta parte de los genes del cromosoma X inactivo escapan a la inactivación incluso en individuos sanos, el equipo de investigación encontró que un subconjunto de los genes alterados en los pacientes con lupus pertenecían a regiones del cromosoma X que normalmente no escapaban a la inactivación. De este grupo más pequeño de genes, determinaron que algunos de los que tenían una menor expresión en los pacientes con lupus estaban involucrados en el control de la organización y estructura nuclear.

"Lo que pensamos que está sucediendo es que en el lupus este ARN Xist se está difundiendo por todas partes, estas proteínas cromosómicas están cambiando su expresión y la organización nuclear en el territorio de la X inactiva está cambiando. Y eso también puede estar contribuyendo al silenciamiento relajado de la X inactiva y a los cambios en la expresión genética que estamos viendo", concluyen.