El pico estacional de leucemia mieloide caguda suscita una causa viral o medioambiental

El objetivo del estudio fue investigar el patrón temporal del diagnóstico de casos de leucemia mieloide aguda entre los años 2004 y 2015 en la población en general española y por estratos de edad y sexo. De esta manera se encontró una agregación temporal en el diagnóstico de este tipo de leucemia que "podría indicar la existencia de un factor etiológico estacional que explicara dicha asociación temporal", señaló el Dr. Juan Manuel Alonso, médico del Servicio de Hematología y Hemoterapia en el hospital madrileño y uno de los autores principales del trabajo.

"Los agentes ambientales responsables podrían ser radiaciones, contaminación, alérgenos o agentes infecciosos como los virus. Nos decantamos por el virus, porque ya hay distintos cánceres sólidos y hematológicos que se producen por estos y porque las infecciones aumentan su incidencia en los meses de invierno. El mecanismo etiológico debería ser diferente al ejercido por una presión viral crónica, ya que se trata de una enfermedad agresiva y aguda que probablemente requiera de un corto periodo de incubación", comentó el Dr. Alonso a Medscape en español.

Se barajan diversas hipótesis

El Dr. David Martínez, hematólogo del Hospital Universitario La Fe de Valencia, especialista ajeno al estudio, comentó a Medscape en español: "Muy bien trabajado y discutido sobre la leucemia mieloide aguda que parece diagnosticarse más frecuentemente en una época determinada (enero)".

"No hay una clara explicación a esta observación y se discuten varias posibles razones. La que más peso parece cobrar es la hipótesis de que los agentes infecciosos y los factores medioambientales pueden influir en mayor medida. Esto debido a que la idea de que estén involucrados en enfermedades neoplásicas no es nueva. De hecho, hay muchas publicaciones y evidencia científica suficiente que relaciona infecciones virales y factores medioambientales con el desarrollo de enfermedades oncológicas".

La leucemia mieloide aguda es una enfermedad rara, pero responsable de un gran número de muertes relacionadas con el cáncer. Las mutaciones que causan esta leucemia pueden ocurrir de forma heredada o por exposición a ciertos carcinógenos, quimioterapia o radioterapia, radiación ionizante, tabaco y benceno. Este estudio mostró un patrón estacional claro en el diagnóstico de leucemia mieloide aguda con las tasas de incidencia de diagnóstico más altas observadas en enero. Estos hallazgos son muy similares a los de un gran estudio realizado en Estados Unidos por Calip y sus colaboradores, que encontró un pico de diagnósticos de leucemia mieloide aguda en adultos durante diciembre y enero de 1992 a 2008.^[2] Los estudios anteriores más pequeños han proporcionado pruebas contradictorias, probablemente debido a un menor poder estadístico o al uso de enfoques estadísticos menos avanzados.

¿Podemos hablar de factores estacionales?

La variación estacional en la aparición de la leucemia mieloide aguda encontrada en el estudio proporcionaría, en primer lugar, evidencia de apoyo de la etiología por factores estacionales y en segundo lugar, centrar la investigación en el papel etiológico de dichos factores.

El trabajo empleó datos de base poblacional sobre los casos de leucemia mieloide aguda ocurridos en España de un registro de altas hospitalarias a nivel nacional para los años de 2004 a 2015. "Hasta donde sabemos, este es el estudio más grande destinado a investigar las posibles tendencias estacionales y a largo plazo en la incidencia de leucemia mieloide aguda en una población general y en subgrupos de acuerdo con sexo y edad, al tiempo que emplea modelos estadísticos novedosos con dependencia serial para tiempo de valor discreto", reflejaron los autores.

De cada caso del registro se obtuvo información sobre fecha de ingreso, fecha de alta, identificador anónimo de cada paciente, códigos de la novena edición de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-9), sexo y fecha de nacimiento, de las que se establecieron los grupos de edad para la población de riesgo. Para los hospitalizados en más de una ocasión solo se seleccionó el registro correspondiente a su primer diagnóstico de leucemia mieloide aguda.

Los casos de leucemia mieloide aguda por mes se estandarizaron a meses de igual duración.

Las tasas de incidencia mensual de esta leucemia estandarizadas por edad/sexo se calcularon utilizando el censo de población español de 2010 como población estándar. Se calcularon las tasas de incidencia mensual de leucemia mieloide aguda estandarizadas por edad y sexo.

Se realizaron nueve descomposiciones de series de tiempo separadas como un análisis exploratorio inicial sobre las tasas de incidencia mensual de leucemia mieloide aguda utilizando datos para todos los casos y datos para cada sexo y grupo de edad. Se ajustaron nueve modelos independientes de promedio móvil autorregresivo lineal generalizado de Poisson para evaluar la dinámica temporal en la incidencia de leucemia mieloide aguda utilizando datos para todos los casos, para cada sexo y grupo de edad.

Más de 26.000 leucemias mieloides agudas

Hubo un total de 26.472 pacientes con un primer diagnóstico de leucemia mieloide aguda activa que fueron hospitalizados en España y registrados en el CMBD durante el periodo de 2004 a 2015, de los que finalmente se incluyeron 26.472 pacientes, con un 56 % integrado por hombres y mediana de edad al diagnóstico de 67 años.

Las tasas de incidencia observadas en la población general mostraron una fluctuación estacional con un pico en enero. Una ligera tendencia al alza fue evidente a partir de la inspección visual con un repunte a principios de 2005 y un descenso a finales de 2013. En cuanto a diferencias por sexos o grupos etarios, el Dr. Alonso indicó: "Se encontraron idénticos resultados a los de la población general en ambos sexos y en los grupos de edad de 5 a 19, 20 a 49 y 50 a 64 años".

El modelo final incluyó una tendencia lineal ascendente a largo plazo, así como las variables estacionalidad mensual y diciembre de 2015. La tendencia mensual estimada a largo plazo implica que las tasas de incidencia mensual de los diagnósticos de leucemia mieloide aguda aumentaron anualmente un 0,4 % (IC 95 %: 0,2 a 0,6; p = 0,0011), dado que las demás covariables se mantuvieron constantes.

Enero presentó la mayor tasa de incidencia de leucemia mieloide aguda, con una diferencia media mínima del 7 % con respecto a febrero (IC 95 %: 2 a 12; p = 0,0143) y diferencia media máxima del 16 % con respecto a noviembre (IC 95 %: 11 a 21; p < 0,0001) y agosto (IC 95 %: 10 a 21; p < 0,0001).

La tasa de incidencia de leucemia mieloide aguda para diciembre de 2015 fue de 0,43 (IC 95 %: 0,34 a 0,54; p < 0,0001) veces la tasa de incidencia promedio para el resto del periodo de estudio.

El virus como factor estacional más prometedor

El Dr. Martínez agregó: "Hay que recordar que los agentes infecciosos (las infecciones virales) y los factores medioambientales (alérgenos) no desaparecen en los meses más calurosos. Simplemente son otros virus y otros factores diferentes. Se desconocen el papel y el peso de cada uno de los factores, de forma individual y específica, para desarrollar leucemia mieloide aguda. ¿Un factor de invierno sí y uno de verano no? Además se sabe que esta es una enfermedad muy heterogénea y que en su etiopatogenia pueden intervenir varios factores, incluso genéticos".

Respecto a la teoría de las células progenitoras tumorales en esta leucemia, "en principio el virus podría encajar sin problema con esta teoría. No obstante, cualquier otro agente ambiental podría también producir el fenómeno descrito de sacar de la quiescencia a las células madre leucémicas y hacer detectable la enfermedad", destacó el Dr. Alonso.

"En caso de encontrarse el factor etiológico, se podría intentar disminuir la exposición y reducir de esta manera la incidencia de la leucemia mieloide aguda. Por otro lado, el descubrimiento de cómo el factor ambiental saca de la quiescencia a las células [progenitoras] podría ampliar nuestro conocimiento sobre la regulación de la misma", añadió el especialista.

Respecto a si podrían ser factores desencadenantes de otras patologías oncohematológicas, el Dr. Martínez señaló´: "Esto ya se ha observado, el trabajo muestra otros ejemplos (virus de Epstein-Barr y virus linfotrópico humano de células T de tipo 1 con linfomas) y también podrían ser Helicobacter pylori y linfomas".

Fuera de la hematología: virus del papiloma humano y cáncer de cérvix, tabaco y cáncer de pulmón, sol y cáncer de piel o incluso alimentación y desarrollo de algunas neoplasias sólidas, entre otras.

"En el texto se menciona el concepto de periodo de latencia, asumir que un factor o virus de mayor prevalencia en invierno produzca por sí solo una leucemia mieloide aguda a las pocas semanas/meses conlleva asumir un tiempo de latencia muy corto, lo cual no es habitual. Para ello se da otra explicación: una respuesta inmune anormal o que el factor sea capaz de promover directamente una leucemia. Esto también son hipótesis a explorar en un futuro", reflexionó el Dr. Martínez.

Algunas limitaciones y próximos pasos

Es necesario considerar varias limitaciones potenciales del estudio, una es que los casos de leucemia mieloide aguda se obtuvieron del registro CMBD según lo definido por la CIE-9 y no había otras clasificaciones disponibles. Otra limitación fue que la información sobre la fecha de inicio de los síntomas clínicos no estuvo disponible para el análisis. Además la fuente de los datos puede subestimar las tasas de incidencia de leucemia mieloide aguda en pacientes mayores, ya que en nuestro estudio solo se incluyeron pacientes hospitalizados.

Respecto a la continuidad de la investigación, los resultados hacen necesaria la realización de estudios epidemiológicos complementarios para investigar la asociación entre factores de riesgo estacionales y el aumento de casos de leucemia mieloide aguda en invierno.

Para continuar, el primer paso es conseguir la financiación, para lo cual se está formando una red de colaboradores con otros grupos de investigación punteros a nivel internacional en sus respectivas disciplinas para solicitar conjuntamente ayudas de investigación públicas nacionales y europeas, además de establecer colaboraciones con diversas empresas privadas.

"Esto podría abrir nuevas vías terapéuticas en el futuro, ya que podríamos intentar forzar la división de las células madre leucémicas disminuyendo de esta manera la resistencia que suelen mostrar a los tratamientos habituales", finalizó el Dr. Alonso.

El Dr. Alonso recibió fondos para investigación de Incyte Corporation, Pfizer International y Astellas Pharma Inc. fuera del presente estudio. El Dr. Martínez ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

Este contenido fue publicado originalmente en Medscape en español, parte de la Red Profesional de Medscape.