El nuevo tratamiento experimental de inmunoterapia oral AR101 es eficaz y seguro en niños y adolescentes con alergia al cacahuete

  • Cristina Guitiérrez Viloria

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Los resultados del estudio ARTEMIS (AR101 Trial in Europe Measuring Oral Immunotherapy Success in peanut-allergic children)1 en niños y adolescentes del ámbito europeo con alergia al cacahuete aportan pruebas confirmatorias de que el tratamiento con AR101 induce una rápida desensibilización a altas cantidades de cacahuete, sin la presencia de eventos de seguridad inesperados. Tanto aquellos que recibían este tratamiento como sus cuidadores manifestaron mejoras en la calidad de vida en relación con esta alergia.

Se trató de un ensayo en fase 3 llevado a cabo en 18 hospitales de siete países europeos (Irlanda, Francia, Alemania, Italia, España, Suecia y el Reino Unido) entre la población pediátrica de 4 a 17 años con alergia al cacahuete. El ensayo fue liderado por el investigador Jonathan O`B Hourihane, del Paediatrics and Child Health, Royal College of Surgeons en Dublín y el Paediatrics and Child Health, INFANT Centre and HRB Clinical Research Facility, University College en Cork (Irlanda). Los resultados fueron publicados este pasado mes de julio en la revista “Lancet Child & Adolescent Health”.

El cacahuete es un ingrediente habitual en productos alimentarios y pequeñas cantidades de proteína pueden disparar respuestas alérgicas de intensidad impredecible. Así, este tipo de alergia se ha descrito como la primera causa de anafilaxia e ingresos hospitalarios asociados a un alimento en niños y adolescentes. Las opciones de manejo actual son la estricta evitación en la dieta y, ante una exposición accidental al alérgeno, el tratamiento sintomático de las reacciones alérgicas con tratamientos de urgencia que incluyen la adrenalina autoinyectable. La posibilidad de sufrir reacciones intensas entre las que se contempla la muerte o el impacto social por las restricciones de la dieta son factores que merman la calidad de vida de aquellos que la sufren. Existe por tanto una necesidad urgente no cubierta para muchas personas con alergia al cacahuete.

La inmunoterapia oral implica la administración de dosis crecientes de un alérgeno para inducir un mayor umbral de reactividad o desensibilización. En la última década se han investigado ampliamente los tratamientos de inmunoterapia oral para la alergia al cacahuete, demostrando de forma sistemática su potencial para inducir la desensibilización a esta sustancia con un perfil de seguridad generalmente predecible y manejable. Sin embargo, según los autores, la heterogeneidad en los ensayos dificulta establecer comparaciones válidas entre productos en fase de investigación clínica, diseños de estudio, variables de valoración, terminología o regímenes de dosificación. Además —añaden— quedan por desvelar preguntas con respecto al perfil de seguridad y los beneficios potenciales del tratamiento activo frente a la evitación de cacahuetes, o si las variables de valoración utilizadas que informan de cambios en la calidad de vida en relación con esta alergia alimentaria son relevantes para los pacientes.

AR101 es un fármaco biológico de inmunoterapia oral aprobado en Estados Unidos por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) en enero de 2020 —único país con aprobación para uso clínico, por el momento— para mitigar las reacciones alérgicas tras la exposición accidental a cacahuetes en individuos de 4-17 años con diagnóstico confirmado de alergia a este alimento. Dicha aprobación se basó, en parte, en el estudio PALISADE, que aportaba datos de seguridad y eficacia de AR101 en una población de niños (4-17 años) de Norteamérica (80%) y Europa (19%) con esta alergia.

Con el ensayo ARTEMIS, las investigaciones se han focalizado en esta ocasión en una cohorte de niños y adolescentes de siete países europeos con alergia al cacahuete. El objetivo principal fue analizar la eficacia de AR101 para reducir la reactividad clínica de estos niños a esta sustancia. Además, se evaluó la seguridad (frecuencia y gravedad de los acontecimientos adversos) y los cambios en la calidad de vida asociada a esta alergia alimentaria.

Se trató de un ensayo multicéntrico en fase 3 con un grupo de 227 niños y adolescentes (4-17 años) alérgicos al cacahuete que durante una prueba de provocación desarrollaron síntomas limitantes de la dosis a una cantidad de proteína de cacahuete de 300 mg o menor (equivalente a un grano, aproximadamente). A los 175 participantes que cumplieron los criterios de inclusión se les asignó aleatoriamente (3 : 1) a recibir dosis diarias de inmunoterapia oral AR101 (grupo AR101; n = 132) o un placebo enmascarado con sabor (grupo placebo; n = 43). Para los análisis se consideró la población por intención de tratar: aquellos participantes a los que se había asignado aleatoriamente y habían recibido al menos una dosis del fármaco o de placebo. A todos los participantes, investigadores y profesionales sanitarios se les ocultó la asignación del tratamiento hasta completar el estudio. Las dosis se incrementaron cada 2 semanas durante 6 meses hasta alcanzar la dosis de 300 mg, la cual se mantuvo durante 3 meses.

En comparación con PALISADE, el ensayo ARTEMIS incluyó a participantes menos sensibilizados a los cacahuetes (síntomas alérgicos limitantes de la dosis a 300 mg proteína cacahuete frente a 100 mg en PALISADE), tenía una fase de mantenimiento más corta (12 vs 24 semanas) y en el criterio de eficacia se informó de la respuesta al tratamiento con una dosis mayor de cacahuete. 

El tratamiento con AR101 dio lugar a una respuesta clínica y estadísticamente significativa en comparación con el placebo. En general, antes del tratamiento la dosis mediana más alta de proteína de cacahuete tolerada por los participantes fue de 10 mg (~ 3 % de un grano de cacahuete). Alrededor de 9 meses después del tratamiento esta aumentó en 100 veces, a 1000 mg (2043 mg de dosis acumulada, ~ 7 granos de cacahuete) en el 58 % de los participantes del grupo AR101 frente al 2 % de participantes en el grupo placebo. 

El perfil de seguridad de AR101 fue similar al de estudios previos. Casi todos los participantes de ambos grupos de tratamiento notificaron eventos adversos y los más frecuentes afectaron al tracto gastrointestinal, al sistema respiratorio y a la piel, tal como se había observado en otros ensayos de inmunoterapia oral de cacahuete. No se notificaron eventos graves en ningún caso y la intensidad máxima fue predominantemente leve o moderada para la mayoría de los participantes que recibieron AR101 o placebo. 

Los cambios en la calidad de vida asociada a la alergia alimentaria se evaluaron mediante el Cuestionario de Calidad de Vida en Alergia a Alimentos (FAQLQ) y el de Medida Independiente de la Alergia a Alimentos (FAIM). Los participantes de 8 a 12 años del grupo AR101 informaron de  mejoras que superaron la diferencia mínima de importancia clínica entre los grupos en todos los dominios FAQLQ (abarca los aspectos psicosociales como los comportamientos de abstención, el impacto social y las restricciones de la dieta). Además, tanto en los participantes del grupo AR101 como en sus cuidadores también se observaron mejoras en los dominios FAIM asociados a la probabilidad de reacciones intensas con posible resultado de muerte ante una exposición accidental.

Los autores señalaron como posibles limitaciones que, por seguridad, se excluyeron del estudio las personas con comorbilidades clínicamente importantes, como asma grave o incontrolada, resultando una población más sensibilizada al cacahuete que la media. Además, los participantes eran predominantemente varones y de raza blanca, lo que podría no representar al conjunto más amplio de niños y adolescentes con alergia al cacahuete que los alergólogos suelen ver en sus consultas. Por otra parte, las evaluaciones de la calidad de vida se hicieron inmediatamente al terminar la prueba de provocación, con lo que podría no haber dado tiempo a los participantes a apreciar plenamente las implicaciones de la desensibilización. De cara a futuras investigaciones, los autores adelantan que están realizando en un estudio abierto de seguimiento evaluaciones de la calidad de vida a más largo plazo, después del tratamiento en curso. Además, añaden que la desensibilización es un estado inmunológico temporal que depende de un tratamiento continuo, por lo que se requieren datos que abarquen periodos más largos recogidos con métodos estandarizados y conjuntos de resultados armonizados que permitan hacer comparativas entre los estudios de inmunoterapia oral para este tipo de alergia. 

En definitiva, los investigadores afirman que se trata del primer fármaco biológico de inmunoterapia oral para tratar la alergia al cacahuete fabricado de acuerdo con las buenas prácticas de fabricación e investigado en tres ensayos en fase 3 aleatorizados, controlados con placebo y con doble enmascaramiento (PALISADE, RAMSES y ARTEMIS). 

El ensayo fue financiado por Aimmune Therapeutics, Inc. (AIMT), una compañía biofarmacéutica que desarrolla y comercializa tratamientos para alergias alimentarias potencialmente mortales.