El Madrid genotype score pronostica el riesgo de miocardiopatía dilatada genética y familiar

La investigación sobre esta herramienta se llevó a cabo por del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) y el Hospital Universitario Puerta de Hierro, de Majadahonda, en Madrid, España, en colaboración con 20 hospitales nacionales e internacionales, entre ellos Italia y Holanda (cohortes de validación) y el estudio fue publicado en Journal of the American College of Cardiology.

El Dr. Pablo García Pavía, del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) y cardiólogo del Hospital Puerta de Hierro de Madrid, que lideró el estudio, declaró a Medscape en español: "La herramienta informática es de reciente creación. En nuestro centro realizamos estudio genético a todos los pacientes con miocardiopatía dilatada de forma sistemática porque tenemos medios y disponibilidad para hacerlo, pero esta no es la situación en muchos otros hospitales, por lo que pensamos que la herramienta ayudará en esos centros donde el acceso a la realización de estudios genéticos no es rutinaria".

"Una vez detectado el alto riesgo genético de la miocardiopatía con esta herramienta, el siguiente paso sería ofrecer al paciente la realización de un estudio genético mediante la extracción de una muestra sanguínea o de saliva", agregó el especialista.

Aunque el genotipado permite el cribado familiar e influye en la estratificación del riesgo en pacientes con miocardiopatía dilatada no isquémica o disfunción sistólica ventricular izquierda aislada, su resultado es negativo en un número significativo de pacientes, lo que limita su uso generalizado. Por ello, el objetivo del estudio fue desarrollar y validar externamente una escala de puntuación que prediga la probabilidad de un resultado positivo en la prueba genética en pacientes con esas dos patologías.

Se recogieron distintas variables (clínicas, electrocardiográficas y ecocardiográficas) en 1.015 pacientes españoles genotipados con miocardiopatía dilatada o disfunción sistólica ventricular izquierda y se utilizó un análisis de regresión logística multivariable para identificar aquellas variables de predicción de prueba genética positiva, con lo que se creó la escala Madrid Genotype Score.

Los pacientes incluidos en la cohorte de derivación tenían una edad media de 50 años (±14,5 años) y 695 (68,5 %) eran hombres. La media de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo fue de 32 % (± 10,5%) y diámetro diastólico final del ventrículo izquierdo indexado era de 32,7 mm/m2 (± 5,0 mm/m2). Se observó un fenotipo de miocardiopatía dilatada en 536 pacientes (52,8 %) y en 479 (47,2 %) una disfunción sistólica ventricular izquierda.

La miocardiopatía dilatada es la causa más frecuente de insuficiencia cardiaca en jóvenes y la principal causa de trasplante en todo el mundo. Asimismo, comúnmente los pacientes afectados presentan arritmias y muerte súbita.

Los 5 parámetros

Los 5 predictores independientes de un resultado genético positivo en la cohorte de derivación fueron: antecedentes familiares de miocardiopatía dilatada (odds ratio [OR]: 2,29; IC 95 %: 1,73 a 3,04; p < 0,001), bajo voltaje del electrocardiograma en las derivaciones de extremidades (OR: 3,61; IC 95 %: 2,38 a 5,49; p < 0,001), miopatía esquelética (OR: 3,42; IC 95 %: 1,60 a 7,31; p = 0,001), ausencia de hipertensión (OR: 2,28; IC 95 %:1,67 a 3,13; p < 0,001) y ausencia de bloqueo de rama izquierda (OR: 3,58; IC 95 %: 2,57 a 5,01; p < 0,001).

Es conocido que la miocardiopatía dilatada es una entidad heterogénea que puede ser causada por agentes ambientales, como tóxicos (alcohol o quimioterapéuticos), infecciosos (miocarditis por virus) o genéticos.

El Dr. Juan Jiménez Jaimez, presidente de la Sección de Cardiopatías Familiares y Genética Cardiovascular de la Sociedad Española de Cardiología (SEC), y especialista ajeno al estudio, destacó a Medscape en español la importancia de distinguir si la enfermedad es de origen genético: "Se ha demostrado que las formas de origen genético tienen un curso clínico más desfavorable y a ello ha contribuido de forma notable un pionero grupo español liderado por el Hospital Puerta de Hierro".

Treinta y siete por ciento de variantes patológicas

Las pruebas genéticas identificaron una variante patológica y similar a patológica en 377 individuos (37,2 %), 250 (24,6 %) eran portadores de una variante de significado desconocido y 388 (38,2 %) no presentaban ninguna variante de interés. Los pacientes con una prueba genética positiva eran significativamente más jóvenes en el momento del diagnóstico que sus compañeros con una prueba genética negativa; tenían más probabilidades de tener antecedentes familiares de miocardiopatía dilatada (61,3 % frente a 39,0 %) y menos frecuentemente tenían antecedentes de hipertensión (22,6 % frente a 40,0 %), diabetes (11,4 % frente a 19,0 %; e hipercolesterolemia (23,6 % frente a 31,7 %).

"Estas pruebas genéticas consisten en analizar el ADN presente en la sangre periférica de los pacientes para encontrar mutaciones; basta con una analítica sanguínea o incluso en saliva, para obtener este ADN, lo cual permite el análisis en cualquier sujeto vivo o fallecido", explicó el Dr. Jiménez. "Se analizan los genes previamente descritos como relacionados con la enfermedad que se quiere estudiar y son aquellos que contienen la información para producir las proteínas cardiacas involucradas en el problema clínico en cuestión, desde proteínas del músculo cardiaco hasta canales iónicos o filamentos intracelulares de gran importancia".

Hay disponibilidad y asequibilidad de la secuenciación genética, se puede realizar con un equipo de menos de 1.000 euros, "pero las pruebas genéticas deben ser indicadas por cardiólogos con experiencia para la interpretación de los hallazgos y su aplicación clínica en la toma de decisiones", puntualizó el Dr. Jiménez.

En cuanto a realizar pruebas a los familiares una vez detectada la alteración genética responsable de la enfermedad en un paciente, aquellos que no son portadores de la alteración no precisarán más seguimientos y podrán ser dados de alta. "Por el contrario, los familiares portadores deberán seguir revisiones periódicas con el fin de identificar de forma precoz signos iniciales de enfermedad, para empezar con medicaciones que eviten la progresión de la cardiopatía", destacó el Dr. García.

No obstante aún "se desconoce si el tratamiento preventivo de estos familiares sin signos de enfermedad con medicaciones que eviten el desarrollo de cardiopatía es apropiado". Por eso, el ensayo Early-GENE liderado por el equipo del Dr. García está evaluando si el tratamiento preventivo con candesartán evita el desarrollo de enfermedad en 20 centros españoles.

Urge detectar los familiares afectados

"Esto permite intensificar las terapias para evitar eventos adversos, entre los que se encuentra principalmente la muerte súbita. Además, demostrar que una enfermedad grave es debida a una mutación genética permite identificar otros casos graves en la familia y establecer las medidas preventivas tempranas, así como descartar y tranquilizar a sujetos no portadores", puntualizó el Dr. Jiménez.

La puntuación que contenía estos factores en el estudio predijo un resultado genético positivo que oscilaba entre el 2,9 % cuando todos los predictores estaban ausentes (68 pacientes) y el 78,2 % cuando presentaban cuatro predictores (55 pacientes) o de el 100 % en caso de presentar los cinco predictores, hecho que sucedió solo en dos pacientes.

El conocimiento de estos 5 parámetros se concretó en el desarrollo de un programa informático disponible en versión electrónica, denominado Madrid genotype score, que se ha puesto a disposición de todos los profesionales de la salud del mundo de forma gratuita gracias a una página web.

"Los pacientes con mayor número de factores tenían más posibilidades de que su patología tuviera una causa genética, mientras que en aquellos con menos factores las probabilidades eran más bajas: solo en un 2 % de los pacientes con ninguno de los cinco factores la enfermedad era de origen genético", destacó en una nota de prensa el Dr. Luis Escobar, primer autor del trabajo.^[2]

Limitaciones y próximos objetivos del estudio

Los pacientes de la cohorte de derivación se obtuvieron en su mayoría del registro Enfermedades Cardiacas Heredadas, a diferencia de los pacientes de la cohorte de validación, que procedían de centros de referencia de miocardiopatía dilatada, lo que podría limitar la aplicación de la puntuación a otras cohortes con otras características.

Aunque se evaluaron los principales genes de la miocardiopatía dilatada en todos los casos, no todos los pacientes se sometieron al mismo análisis genético porque los paneles de secuenciación de nueva generación variaron entre los centros y a lo largo del tiempo. La clasificación de las variantes, así como los genes asociados a esta miocardiopatía, pueden cambiar con el tiempo a medida que mejore nuestro conocimiento genético, lo que podría limitar la capacidad predictiva de la puntuación en el futuro.

Finalmente, respecto a la continuidad de este estudio, el investigador indicó que es necesario profundizar en las causas genéticas de la miocardiopatía dilatada, ya que actualmente solo se encuentra causa genética entre el 30 % y el 40 % de los casos. Asimismo, hay un 40 % de pacientes con un estudio genético negativo que tienen otros miembros de la familia con miocardiopatía dilatada, lo que significa que aún falta un componente genético por descubrir. Según se avance en el conocimiento de las bases genéticas de la miocardiopatía dilatada podremos refinar este puntaje para que sea más preciso, concluyó el Dr. García.

Los doctores García y Jiménez han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

Este contenido se publicó originalmente en Medscape en español, parte de la Red Profesional de Medscape.