El fármaco antintumoral Omomyc entra en la recta final previa al ensayo clínico (Sci Transl Med)


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Peptomyc, spinoff nacida del Instituto de Oncología Vall d’Hebron (VHIO), ha producido Omomyc, una miniproteína inhibidora del gen Myc, y demostrado su actividad antitumoral tras administrarla por vía sanguínea por primera vez. El estudio demuestra la eficacia de esta miniproteína en modelos preclínicos de cáncer de pulmón no microcítico. La administración sistémica por vía sanguínea sitúa a Omomyc más cerca de la práctica clínica, como un potencial fármaco contra tumores en diferentes órganos y sus metástasis.

El equipo liderado por Laura Soucek, ha logrado un nuevo hallazgo para atacar a Myc, un gen clave en el desarrollo de la mayoría de los tumores. Desde que Soucek empezó a desarrollar la ambiciosa idea de inhibir Myc, hace casi 20 años, se han ido superando diferentes hitos. En primer lugar, consiguió diseñar Omomyc, una forma dominante-negativa de Myc que, en formato de transgén, inhibía eficazmente dicha proteína sin generar efectos adversos severos ni irreversibles. Seguidamente, en vista de que los resultados fueron tan positivos por la alta tolerabilidad y actividad antitumoral de Omomyc, se requería su conversión en un fármaco administrable. Omomyc tenía que ser producido y demostrarse la seguridad y eficacia de su administración sistémica.

Un nuevo estudio publicado en Science Translational Medicine, cuya primera autora es Marie-Eve Beaulieu, anteriormente investigadora posdoctoral en el grupo de Soucek y ahora cofundadora y directora científica de Peptomyc, demuestra que Omomyc puede llegar a usarse como una terapia anti-Myc contra el cáncer de pulmón no microcítico, el subtipo más agresivo y mortal en mujeres y varones.

En este estudio, Soucek y su equipo revelan por primera vez que Omomyc puede ser producido como miniproteína. Más aún, demuestran que su administración como fármaco antitumoral es una forma alternativa al uso como transgén empleado hasta ahora, por ser tolerable y eficaz en modelos de ratón de cáncer de pulmón no microcítico. Esta nueva estrategia terapéutica avanza Omomyc en su desarrollo hacia ensayos clínicos.

En esta publicación, las investigadoras exponen inicialmente que la administración de Omomyc por vía intranasal se tolera bien y que el fármaco reduce el grado tumoral y bloquea su crecimiento. Seguidamente, demuestran que el fármaco también puede ser administrado por vía sanguínea.

“En este estudio demostramos que Omomyc puede ser administrado por vía intravenosa sin producir efectos secundarios en el ratón e impidiendo el crecimiento tumoral, hecho que nos permite extender esta nueva terapia al tratamiento de otros tipos de cáncer y sus metástasis en diferentes órganos,” apunta Soucek.

 

 

La importancia del gen Myc en el desarrollo del cáncer es conocida desde hace mucho tiempo. Myc es un factor de transcripción implicado en múltiples procesos biológicos esenciales para el desarrollo del cáncer: interviene en la proliferación y división celular, en el metabolismo e, incluso, en la regulación de la respuesta inmunitaria. Todo esto convierte a Myc en un pilar fundamental para el desarrollo de la enfermedad.

Así pues, la inhibición de Myc tiene el potencial de atacar las células cancerígenas a través de diferentes mecanismos. Primero, bloquea la proliferación celular y limita el crecimiento tumoral. Segundo, impide su actuación en el metabolismo de la glucosa, lípidos y formación de nuevas estructuras de la célula, afectando así al crecimiento y supervivencia celular. Y, por último, facilita que las células tumorales sean detectadas y atacadas por el sistema inmunitario. Aun así, no existe ningún inhibidor de Myc disponible para el tratamiento del cáncer en la práctica clínica.

Hay múltiples razones por las que Myc ha permanecido intocable hasta ahora, entre otras, su localización nuclear y la necesidad de inhibir los tres miembros de la familia Myc (c-, N-, L-Myc) sin afectar a otras proteínas. Tal y como demuestran las autoras, la miniproteína Omomyc es capaz de penetrar en el núcleo celular e inhibir específicamente a Myc. Su mayor tamaño en comparación con los péptidos terapéuticos actuales y los inhibidores de moléculas pequeñas hace que su actividad sea extremadamente específica para su diana, conservando su capacidad de penetrar en el núcleo de las células.

“Los beneficios de inhibir Myc eran conocidos, pero faltaba la herramienta precisa. Ahora nosotros hemos demostrado que Omomyc, en su nueva forma de miniproteína, tiene capacidad suficiente para penetrar hasta el núcleo e inhibir Myc para bloquear la progresión del tumor”, explica la Dra. Marie-Eve Beaulieu, primera autora del estudio. “Nuestra estrategia es completamente diferente a los intentos anteriores para inhibir Myc. La miniproteína de Omomyc es suficientemente grande para plegarse adecuadamente y adaptarse a la estructura desordenada de Myc, hecho que confiere una alta especificidad a la inhibición”, añade Soucek.

De esta forma, Omomyc emerge como el primer inhibidor de Myc que impide el crecimiento tumoral de forma segura sin generar efectos adversos severos o irreversibles.

Sin duda, uno de los grandes obstáculos con los que se ha encontrado Soucek a lo largo del desarrollo de Omomyc ha sido superar el escepticismo que ha imperado en la comunidad científica ante lo que se consideraban retos imposibles de superar. Una a una se han superado las diferentes etapas de desarrollo del medicamento, demostrando su viabilidad y acercando cada vez más su aplicación a la práctica clínica.

Después de demostrar que la inhibición de Myc con el transgén de Omomyc tenía un gran potencial antitumoral, el gran reto ha sido demostrar que una miniproteína tan grande, de 90 aminoácidos, se puede administrar de forma segura in vivo, llega al tumor, penetra en las células y alcanza el núcleo celular para inhibir Myc. Por esto, este estudio supone un gran avance en el desarrollo de Omomyc como fármaco antitumoral.

El estudio también combina la administración de Omomyc con paclitaxel (terapia estándar en el tratamiento del cáncer de pulmón), sin efectos secundarios añadidos ni interacciones farmacológicas, con mayor bloqueo del crecimiento tumoral respecto a las dos terapias individuales y prolongando la supervivencia de los ratones. La sinergia de Omomyc con los tratamientos estándar actuales aumenta las posibilidades de su aplicación terapéutica y su desarrollo farmacológico.

Pero Omomyc no se limitaría a las combinaciones con estas terapias. Soucek y su equipo indican que el fármaco tiene la capacidad de reclutar células del sistema inmunitario en el foco tumoral, lo que podría contribuir a la actividad antitumoral de esta nueva terapia. Este efecto sobre el sistema inmunitario podría abrir nuevas líneas de investigación combinando este inhibidor de Myc con la inmunoterapia, una estrategia terapéutica novedosa que está demostrando un gran potencial en diferentes tumores.

“Después de validar la eficacia de este nuevo fármaco en el tratamiento de tumores de pulmón en modelos preclínicos, estamos ahora escalando la producción y la purificación de la miniproteína a nivel industrial para el tratamiento de los pacientes reclutados en futuros estudios clínicos”, concluye Beaulieu.