El epigenoma podría ser dirigido como una estrategia terapéutica para prevenir las principales causas de ceguera (Cell Rep)


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El epigenoma podría ser dirigido como una estrategia terapéutica para prevenir las principales causas de pérdida de visión, entre ellas la degeneración macular asociada la edad (DMAE), según publican investigadores del Instituto Nacional del Ojo (NEI), de Estados Unidos en Cell Reports.

Han analizado los cambios epigenómicos en los fotorreceptores de ratón con sensor de luz y ahora tienen una idea más clara de cómo las enfermedades oculares relacionadas con la edad pueden estar asociadas a cambios relacionados con el envejecimiento en la regulación de la expresión génica.

"Nuestro estudio aclara los cambios moleculares y las vías biológicas relacionadas con el envejecimiento de los fotorreceptores de barra, las células sensibles a la luz de la retina. Las investigaciones futuras ahora pueden avanzar para estudiar cómo podemos prevenir o retrasar la pérdida de visión en el envejecimiento y, con suerte, reducir el riesgo de neurodegeneración", explica el investigador principal, Anand Swaroop.

Cada organismo nace con un genoma, una especie de biblioteca de genes que controla todas las funciones celulares y tisulares del cuerpo. La expresión de esos genes, cuando la información almacenada en el ADN se convierte en instrucciones para producir proteínas u otras moléculas, es modulada y mantenida por el epigenoma del organismo. El epigenoma marca el código de ADN para modificar la expresión génica de manera que pueda ser favorable y desfavorable para la supervivencia.

Como resultado, esa interacción entre el genoma y el epigenoma evoluciona a medida que el organismo envejece. Por lo tanto, los científicos estudian las modificaciones del ADN epigenómico en busca de pistas sobre por qué ciertas enfermedades se desarrollan con la edad avanzada.

Para explorar cómo tales modificaciones de ADN podrían influir en la función visual a medida que envejecemos, el equipo de Swaroop realizó una secuenciación del genoma completo de los cambios de metilación del ADN en fotorreceptores de bastones de ojos de ratón en cuatro etapas separadas durante la vida del animal.

La metilación del ADN es un mecanismo epigenético esencial para el desarrollo y la diferenciación celular normal, y también se asocia con el envejecimiento y la formación de cánceres. Cuando está presente, la metilación del ADN generalmente reprime la expresión génica.

La secuenciación se realizó a las edades de tres meses (jóvenes), 12 meses (de mediana edad) y 18 y 24 meses (mayores). La vida útil promedio de un ratón es de aproximadamente dos años.

Los fotorreceptores de bastón son el tipo de célula predominante en la retina, el tejido sensible a la luz en la parte posterior del ojo. Permiten una visión de luz tenue y son fundamentales para la supervivencia de los fotorreceptores de cono que permiten la visión diurna y en color. La disfunción de los bastones es común en adultos humanos mayores y puede ser una señal de advertencia temprana de DMAE y otras enfermedades degenerativas de la retina.

Los investigadores identificaron 2.054 regiones metiladas diferencialmente en los cuatro grupos de edad de ratones, es decir, regiones genómicas con diferencias en la metilación del ADN.

"Sabemos que los cambios en la metilación del ADN están fuertemente asociados con la edad biológica, pero antes de este estudio teníamos una comprensión limitada de cómo estas alteraciones se correlacionaban con la función celular", señala Swaroop. Este es el primer estudio que analiza los cambios en la metilación del ADN a medida que los animales envejecen.

Muy pocos estudios han analizado los cambios de metilación del ADN en personas con DMAE, una de las principales causas de pérdida de visión en personas de 50 años o más, que puede progresar incluso cuando la pérdida de visión es indetectable.

A continuación, los investigadores analizaron las regiones metiladas diferencialmente con datos de secuenciación de ARN para observar más de cerca cómo los genes del ratón transcribían proteínas de manera diferente en la retina a medida que los animales envejecían.

Esos análisis descubrieron cambios distintos en cómo los genes producen proteínas relevantes para el metabolismo energético, la función de las mitocondrias y la longevidad de los bastones, lo que indica su contribución a la susceptibilidad a enfermedades relacionadas con la edad.

Los bastones requieren grandes cantidades de energía para mantener la visión y, por lo tanto, son vulnerables al estrés metabólico que acompaña al envejecimiento. Se cree que la privación de energía de los fotorreceptores es un impulsor clave de la neurodegeneración de la retina.

"Las neuronas, específicamente los fotorreceptores, prefieren la glucosa como fuente de energía, pero en el envejecimiento, también observamos sorprendentemente la utilización de ácidos grasos. Estos estudios sugieren cómo los cambios en las funciones de las barras de envejecimiento pueden hacerlos vulnerables a las variaciones de susceptibilidad genética y los factores ambientales, que juntos causan enfermedades comunes de ceguera asociadas con el envejecimiento", apunta Swaroop.

"Nuestro trabajo proporciona conexiones fundamentales entre el envejecimiento, el epigenoma, la disfunción de las mitocondrias de la célula y enfermedades como la DMAE. Los hallazgos tienen amplias implicaciones sobre cómo entendemos la neurodegeneración asociada a la edad, no solo en el ojo, sino en otras partes del cuerpo", asegura.

"Estudios futuros evaluarán si la metilación del ADN contribuye a alteraciones en la expresión de genes metabólicos y, por lo tanto, introducirá la edición epigenómica como una posibilidad terapéutica para la enfermedad retiniana relacionada con la edad", augura la primera autora del estudio, Ximena Corso-Díaz.