El desequilibrio del pH de las células cerebrales puede contribuir al desarrollo de Alzheimer (P Natl Acad Sci)


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Científicos de Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins (Estados Unidos) han encontrado nuevas evidencias de que el desequilibrio del pH de los astrocitos de ratones de laboratorio puede contribuir al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.

"Los astrocitos trabajan para eliminar la proteína beta-amiloides de los espacios entre las neuronas, pero décadas de evidencia han demostrado que si el proceso de limpieza falla, esta se acumula alrededor de las neuronas, lo que provoca las características placas amiloides y la degeneración de las células nerviosas, que son señas de identidad de la enfermedad de Alzheimer", explican los investigadores.

Según el nuevo estudio, publicado en la revista 'Proceedings of the National Academy of Sciences', se ha conseguido revertir con éxito en ratones este problema del desequilibrio del pH, gracias a inhibidores de la histona deacetilasa (HDAC), mejorando además la capacidad de eliminación de la proteína beta-amiloide.

Los inhibidores de HDAC están aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) para su uso en personas con ciertos tipos de cáncer en sangre, pero no en personas con Alzheimer, ya que "la mayoría de los inhibidores de HDAC no pueden cruzar la barrera hematoencefálica, un desafío significativo para el uso directo de los medicamentos para los trastornos cerebrales".

Ahora, los científicos planean experimentos adicionales para ver si los inhibidores de HDAC tienen un efecto similar en los astrocitos cultivados en laboratorio de pacientes con Alzheimer, y así comprobar si existe potencial para diseñar inhibidores de HDAC que puedan cruzar esta barrera. Sin embargo, advierten de que incluso antes de poder llevar a cabo esta nueva línea experimental, será preciso desarrollar intensas investigaciones que verifiquen la relación precisa entre las proteínas beta-amiloides y la enfermedad de Alzheimer.

"Cuando se diagnostica la enfermedad de Alzheimer, la mayoría del daño neurológico ya está producido y es demasiado tarde para revertir la progresión de la enfermedad. Es por eso que debemos centrarnos en los primeros síntomas patológicos o marcadores del Alzheimer, y sabemos que la biología y la química de los endosomas es un factor importante mucho antes de que comience el deterioro cognitivo", señala Rajini Rao, profesor de Fisiología en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins.

Hace casi 20 años, científicos de Johns Hopkins y la Universidad de Nueva York descubrieron que los endosomas, compartimentos circulares que transportan carga dentro de las células, son más grandes y abundantes en las células cerebrales de las personas destinadas a desarrollar la enfermedad de Alzheimer. "Esto insinuaba un problema subyacente con los endosomas que podría conducir a una acumulación de proteína amiloide en espacios alrededor de las neuronas", explica Rao.

Para transportar su carga de un lugar a otro, los endosomas usan chaperonas, proteínas que se unen a cargas específicas y las llevan hacia adelante y hacia atrás desde la superficie de la célula. Todo indica que el proceso de unión depende del adecuado equilibrio del pH dentro del endosoma, un delicado equilibrio de acidez y alcalinidad, o ácido y base, que hace que los endosomas floten en la superficie y vuelvan a caer en la célula.

Incrustadas en la membrana del endosoma hay proteínas que transportan átomos de hidrógeno cargados, conocidos como protones, dentro y fuera de los endosomas. La cantidad de protones dentro del endosoma determina su pH. Cuando los fluidos en el endosoma se vuelven demasiado ácidos, la carga queda atrapada dentro del endosoma en el interior de la célula. Cuando el contenido del endosoma es más alcalino, la carga permanece en la superficie de la célula durante demasiado tiempo.

Para ayudar a determinar si tales desequilibrios de pH se observan en la enfermedad de Alzheimer, Hari Prasad examinó estudios científicos sobre esta condición en busca de genes que se manifiestan en cerebros enfermos. Comparando un conjunto de datos de 15 cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer con 12 normales, descubrió que 10 de los 100 genes regulados negativamente con más frecuencia estaban relacionados con el flujo de protones en la célula.

En otro conjunto de muestras de tejido cerebral de 96 personas con la enfermedad de Alzheimer y 82 sin ella, la expresión génica de la lanzadera de protones en los endosomas, conocida como NHE6, fue aproximadamente un 50 por ciento menor en personas con enfermedad de Alzheimer. En células cultivadas a partir de personas con la condición y en astrocitos de ratón diseñados para portar una variante del gen de la enfermedad de Alzheimer humana, la cantidad de NHE6 era aproximadamente la mitad de la cantidad encontrada en las células normales.

Para medir el equilibrio del pH dentro de los endosomas sin romper el astrocito, Prasad y Rao utilizaron sondas sensibles al pH que son absorbidas por los endosomas y emiten luz en función de los niveles de pH. Descubrieron que las líneas celulares de ratón que contienen la variante del gen de la enfermedad de Alzheimer tenían más endosomas ácidos (promedio de 5,37 pH) que las líneas celulares sin la variante del gen (promedio de 6,21 pH).

"Sin un NHE6 que funcione correctamente, los endosomas se vuelven demasiado ácidos y permanecen dentro de los astrocitos, evitando sus obligaciones de eliminar las proteínas beta amiloideas", expone Rao, añadiendo que si bien es probable que los cambios en NHE6 sucedan con el tiempo en personas que desarrollan la enfermedad de Alzheimer esporádica, las que han heredado mutaciones en NHE6 desarrollan lo que se conoce como síndrome de Christianson en la infancia y tienen una rápida degeneración cerebral.

Prasad y Rao también encontraron que una proteína llamada LRP1, que capta las proteínas beta-amiloides fuera del astrocito y las entrega a los endosomas, era la mitad de abundante en la superficie de astrocitos de ratón cultivados en laboratorio diseñados con una variante del gen humano llamada APOE4, comúnmente vinculada al Alzheimer.

Buscando formas de restaurar la función de NHE6, Prasad buscó bases de datos de estudios encontrar que los inhibidores de HDAC tienden a aumentar la expresión del gen NHE6 en levadura. Este gen es muy similar en todas las especies, incluidas las moscas, los ratones y los humanos.

Prasad y Rao probaron nueve tipos de inhibidores de HDAC en cultivos celulares de astrocitos de ratón diseñados con la variante del gen APOE4. Los inhibidores de HDAC de amplio espectro aumentaron la expresión de NHE6 a niveles asociados con astrocitos de ratón que no tenían la variante del gen de Alzheimer.

Por último, también descubrieron que los inhibidores de HDAC corrigieron el desequilibrio del pH dentro de los endosomas y restauraron LRP1 a la superficie de los astrocitos, lo que dio como resultado una eliminación eficaz de la proteína beta amiloide.