Efectos secundarios y barreras para el inicio del tratamiento con inhibidores de SGLT2 en insuficiencia cardiaca: revisión sistemática y metanálisis

Figura 1. Estrategia de titulación de fármacos en el paciente con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección reducida en atención primaria. Modificado de: Castillo Moraga, MJ, Turégano-Yedro M, et al. Semergen. 2022; 48(2):106-23.

Entre los efectos de los iSGLT2 se encuentran la glucosuria, la reducción de la presión intraglomerular a nivel renal y la natriuresis, que puede ayudar a reducir los niveles tensionales, sobre todo de presión arterial sistólica. Algunos trabajos han mostrado que en los pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección reducida, una presión arterial baja puede conllevar un mayor riesgo de mortalidad y de hospitalización^[6,7,8] lo que ha provocado preocupaciones sobre su uso masivo en pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección reducida. Para evitar esas inquietudes en algunos médicos, se detalla el siguiente metanálisis que explora la tasa, el riesgo y la robustez de los efectos de hipotensión, depleción de volumen y lesión renal aguda de los iSGLT2 en pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección reducida.^[9]

Para ello, se realizó una revisión sistemática de los principales estudios aleatorizados publicados entre 2015 y 2021, tomando como inicio la publicación del estudio EMPA-REG.^[1] Se examinaron 650 estudios manualmente, de los cuales 49 se exploraron a texto completo y finalmente 5 fueron los que cumplieron con todos los criterios de inclusión^{[3,4,10,11,12]} siendo todos ellos considerados como ensayos de alta calidad. Se determinaron los cocientes de riesgos resumidos y se exploró la solidez de los datos mediante la computación índice de fragilidad y/o fragilidad inversa y su correspondiente cociente de fragilidad para cada resultado, incluyéndose un total de 10.050 pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida analizados. 

Se informó de unos porcentajes de hipotensión del 4,5 % en los pacientes con iSGLT2 y del 4,1 % con placebo; y unos porcentajes de depleción de volumen de 9,4 % con iSGLT2 y 8,7 % con placebo, no llegando a ser significativas ninguna de estas dos variables (p=0,36 y p= 0,25 respectivamente) [Figuras 2 y 3]. 

Figura 2. Porcentajes de hipotensión en pacientes tratados con iSGLT2 vs tratados con placebo. Modificado de: Vukadinović D, et al. Eur J Heart Fail. 2022.

Figura 3. Porcentajes de depleción de volumen en pacientes tratados con iSGLT2 vs tratados con placebo. Modificado de: Vukadinović D, et al. Eur J Heart Fail. 2022.

El exceso de hipotensión fue del 0,4 %, lo que indica que aproximadamente 1 de cada 250 pacientes en tratamiento con un iSGLT2 desarrolla hipotensión sintomática como consecuencia de su uso. La depleción de volumen se definió como la presencia de uno de los siguientes parámetros: deshidratación, hipovolemia o hipotensión. El exceso de depleción de volumen se produjo en un 0,7 % de los pacientes, lo que indica que aproximadamente 1 de cada 143 pacientes con un iSGLT2 desarrollarían signos de depleción de volumen por su empleo. 

En cambio, sí se observó un menor porcentaje de pacientes con lesión renal aguda en los pacientes tratados con iSGLT2 vs placebo (1,9 % vs 2,8 %), siendo esta diferencia significativa (p=0,02) y sugiriendo hallazgos moderadamente sólidos de la protección renal de los iSGLT2 (Figura 4). 

Figura 4. Porcentajes de lesión renal aguda en pacientes tratados con iSGLT2 vs tratados con placebo. Modificado de: Vukadinović D, et al. Eur J Heart Fail. 2022.

La relación riesgo-beneficio entre lesión renal aguda e hipotensión fue de 2,25; y entre lesión renal aguda y depleción de volumen de 1,28; lo que refleja en ambos casos una mayor magnitud del beneficio del tratamiento para lesión renal aguda que para riesgo de hipotensión y depleción de volumen. No obstante, esa mayor depleción de volumen de los iSGLT2 puede ser beneficiosa en pacientes con insuficiencia que presenten congestión, al igual que la hipotensión producida por los iSGLT2 puede ser favorable en el adecuado control de la hipertensión arterial. Por tanto, y tras lo detectado en este metanálisis, podemos afirmar que los iSGLT2 no parecen estar asociados con un aumento del riesgo de hipotensión ni de depleción de volumen, mientras que sí proporciona una reducción del riesgo relativo del 32 % para lesión renal aguda en los pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección reducida.

Estos datos refuerzan la seguridad de los iSGLT2 además de la eficacia que ha demostrado en los pacientes con insuficiencia cardiaca.^[3,4] Estos fármacos forman parte de la cuádruple terapia (junto con el inhibidor del receptor de angiotensina-neprilisina [ARNI], el betabloqueante [preferentemente cardioselectivo] y el antagonista del receptor del mineralocorticoide [ARM]) en el manejo de la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida y deben emplearse lo más precozmente posible, ya que el inicio temprano mejora el pronóstico.^[13] En ocasiones, este inicio rápido de los fármacos y su titulación pueden generar dudas sobre la tolerabilidad y sobre los posibles efectos adversos. Por ello, hay que incidir sobre aquellos pacientes que tomen diuréticos de asa. El objetivo con los diuréticos de asa es que estén a la dosis mínima eficaz, pudiendo suspenderse su empleo ante casos de normovolemia y en pacientes con estabilidad clínica 5. Una introducción temprana de esta cuádruple terapia puede ayudar a disminuir de manera importante los requerimientos de diuréticos de asa. En un subanálisis del estudio PARADIGM se comprobó que los pacientes tratados con sacubitrilo-valsartán podían reducir las dosis de diuréticos en comparación con enalapril.^[14] De igual forma, dos análisis post-hoc realizados sobre los iSGLT2 mostraron una menor intensificación de la terapia con diuréticos y una disminución más frecuente de uso respecto a placebo.^[15,16]

A nivel tensional, aunque la reducción de la presión arterial parece ser un efecto de clase de los iSGLT2 debido a su natriuresis, algún trabajo ha sugerido que, independientemente de la presión arterial inicial, los beneficios en la insuficiencia cardiaca se mantienen y los pacientes con presión arterial sistólica alta tuvieron un descenso más alto de sus niveles que aquellos con presión arterial sistólica baja.^[17] 

En la insuficiencia cardiaca también es importante evitar el deterioro de la función renal. Teniendo en cuenta el efecto de los iSGLT2 en la preservación de la caída del filtrado glomerular y sus efectos renales beneficiosos a medio y largo plazo (disminución de caída de la tasa de filtrado glomerular, enfermedad renal terminal con diálisis, trasplante renal y muerte por enfermedad renal), los convierte en fármacos fundamentales en esta comorbilidad. 

Por todo lo anteriormente mencionado, podemos decir que los resultados extraídos de este metanálisis deben alentar a los médicos al uso de iSGLT2 y al fomento de la cuádruple terapia de forma precoz en la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida. La población con insuficiencia cardiaca y presión arterial baja o función renal alterada no debe recibir tratamiento insuficiente, ya que los iSGLT2 no aumentan el riesgo de hipotensión ni de depleción de volumen, siendo éstos fármacos clave en los pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección reducida.

Miguel Turégano Yedro. Doctor en Medicina. Médico de Familia. CS Aldea Moret, Cáceres. Miembro de los Grupos de Trabajo de Hipertensión Arterial y Enfermedad Cardiovascular, del Grupo de TRabajo de Hematología y del Grupo de Trabajo de Diabetes de SEMERGEN.