EASD 2022 — ¿Puede la administración de insulina una vez a la semana revolucionar el tratamiento de la diabetes?

¿Qué se necesita? (Dra. Athena Philis-Tsimikas, Estados Unidos)

Ante el desorbitado número de personas en el mundo actualmente con diabetes (537 millones) y dado que el número aumenta cada año y que hasta el 40 % de ellas necesitan insulina, se siguen ideando nuevas estrategias de insulina. Sin embargo, se debe tener en cuenta el miedo que supone inciar el tratamiento con insulina, que se asocia a complicaciones relacionadas con la diabetes. La Dra. Philis-Tsimikas analiza un estudio en el que aproximadamente un 30 % de los pacientes con diabetes de tipo 2 sin tratamiento anterior con insulina a quienes se les aconsejó este tratamiento lo rechazaron inicialmente. Solo el 38 % de los pacientes que lo habían rechazado finalmente lo iniciaron. Tras el inicio del tratamiento con insulina, uno de cada tres pacientes no siguía el tratamiento y la mayoría prefieriría un control eficaz de la glucosa en sangre sin inyecciones diarias. Varios informes que indican que la frecuencia de la administración y el cumplimiento terapéutico tienen una relación inversa y el hecho de que las pautas posológicas simplificadas (p. ej., inyecciones diarias frente a las semanales de hormona del crecimiento humana recombinante) logren cierto grado de éxito han impulsado el desarrollo de análogos de insulina basal una vez a la semana. La Dra. Philis-Tsimikas concluye destacando que, a pesar de una reducción drástica en la cantidad de inyecciones, de al menos 365 a solo 52, las insulinas de administración una vez a la semana ofrecen una eficacia hipoglucemiante y una seguridad similares a las insulinas diarias y pueden “redefinir el tratamiento de la diabetes” en el futuro.

Pequeños ajustes para prolongar la semivida (Dr. Juan Frias, Estados Unidos)

El Dr. Frias comienza explicando cómo la brevedad de la semivida de los tratamientos con proteínas y péptidos, atribuida a su bajo peso molecular e hidrofobicidad que los vuelve propensos a la filtración renal y al metabolismo hepático, ha sido un desafío para su aplicación en la clínica. Para evitar una degradación rápida in vivo se han adoptado enfoques tales como la ralentización de la absorción del tejido subcutáneo (formulaciones de depósito) y el aumento del radio hidrodinámico (PEGilación) y del peso molecular (mediante fusión covalente [IgG-Fc] o no covalente [albúmina] a una proteína portadora). Las insulinas basales de administración una vez a la semana en desarrollo, la insulina basal Fc (BIF) y la insulina icodec, incorporan una de estas modificaciones moleculares.

La semivida de la insulina basal Fc, un agonista del receptor de la insulina que combina una variante de cadena única modificada de insulina y un dominio Fc de IgG2 humana, es de 17 días, gracias a la lentitud de la absorción del espacio subcutáneo, el reciclaje mediado por el receptor neonatal Fc y la reducción del aclaramiento renal, la afinidad por el receptor de insulina, la potencia para la estimulación de la fosforilación de este receptor y el potencial mitógeno frente a la insulina humana.

La semivida de la insulina icodec, un nuevo análogo de acción ultralarga con una cadena lateral que contiene diácido graso C20, es de 196 horas gracias a una unión fuerte y reversible a la albúmina, la reducida afinidad por el receptor de insulina y la formación de depósito unido a albúmina. Se ha diseñado incorporando tres sustituciones de aminoácidos en la molécula de insulina humana para reducir la degradación enzimática y mejorar la solubilidad.

Las propiedades farmacológicas in vitro e in vivo de ambos análogos respaldan la administración una vez a la semana. El Dr. Frias reconoce que todos los esfuerzos por lograr insulinas de administración semanal son “de vital importancia”.

Recopilación de todos los datos (Dra. Chantal Mathieu, Bélgica)

La Dra. Mathieu se centra en estudios en fase 2 de insulina basal Fc e insulina icodec.

En un estudio en fase 2, se asignó de modo aleatorio a 399 pacientes con diabetes de tipo 2 tratados con insulina basal a recibir insulina basal Fc una vez a la semana con uno de dos algoritmos de administración distintos o insulina degludec una vez al día. Después de 32 semanas, la insulina basal Fc demostró, frente a degludec, un control de la glucemia y un perfil de seguridad similares a largo plazo y redujo de modo significativo las tasas de hipoglucemia (≤70 mg/dl). En otro estudio en fase 2 se evaluaron la seguridad y la eficacia de la insulina basal Fc frente a degludec en pacientes con diabetes de tipo 2 que no habían recibido tratamiento con insulina con anterioridad. Después de 26 semanas, llevaron a cambios similares en las concentraciones de hemoglobina glucosilada (HbA1c) y en las tasas de acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento. Estos estudios sirvieron de trampolín para un programa de fase 3, QWINT, que comprende cinco estudios globales.

Pasando a la insulina icodec, la Dra. Mathieu analiza tres ensayos en fase 2, el primero de los cuales fue un ensayo de 26 semanas en el que se incluyó a 247 adultos con diabetes de tipo 2 sin tratamiento anterior con insulina. El control de la glucemia fue similar con insulina icodec una vez a la semana y con insulina glargina U100. En el segundo ensayo, en el que se incluyó a 205 adultos con diabetes de tipo 2 que no habían recibido insulina con anterioridad, se evaluaron la seguridad y la eficacia de la insulina icodec utilizando distintos algoritmos de ajuste de la dosis una vez a la semana durante 16 semanas y se reveló que era eficaz y se toleraba bien en los tres algoritmos investigados. En el último ensayo se analizaron dos enfoques para cambiar a insulina icodec frente a insulina glargina U100 una vez al día en 154 pacientes con diabetes de tipo 2 que recibían insulina basal diaria. El cambio confirió un control glucémico eficaz y se toleró bien. Como la insulina basal Fc, el programa en fase 3 (ONWARDS, que comprende seis estudios globales en fase 3a) se inició en 2021, los datos preliminares respaldan una posibilidad de reducción de la HbA1c con las insulinas una vez a la semana similar/mejor a la obtenida con las insulinas de administración diaria.

“Creo que vivimos momentos emocionantes. En mi opinión se podrán utilizar en la clínica”, afirma la Dra. Mathieu en la conclusión de su charla.

Cómo acercarnos más a la clínica (Dra. Athena Philis-Tsimikas, Estados Unidos)

La Dra. Philis-Tsimikas presenta la primera lectura del ensayo en fase 3a (ONWARDS 2) para la insulina icodec. En el ensayo de 26 semanas se incluyó a 526 adultos con diabetes de tipo 2 que cambiaron de insulina una o dos veces al día a quienes se asignó de modo aleatorio (1:1) a recibir insulina icodec una vez a la semana o degludec una vez al día. Se alcanzó el criterio de valoración principal de demostrar la ausencia de inferioridad en la reducción de las concentraciones de HbA1c en la semana 26 con insulina icodec frente a degludec. Se observó una reducción significativa de las concentraciones de HbA1c (diferencia estimada entre tratamientos: −0,22 %; IC del 95 %: de −0,37 % a −0,08 %), sin diferencia significativa en las tasas estimadas de hipoglucemia. Las tasas de hipoglucemia clínicamente significativa (glucemia <3 mmol/l) fueron de 0,73 y 0,27 acontecimientos/paciente-año con icodec y degludec, respectivamente. Además, la insulina icodec fue segura y dio lugar a una puntuación de satisfacción total del Cuestionario de Satisfacción con el Tratamiento contra la Diabetes significativamente mayor (diferencia estimada entre tratamientos: 1,25; IC 95 %: 0,41-2,10).

Resumiendo su opinión sobre los avances hacia el futuro, la Dra. Philis-Tsimikas dice: “Estamos esperando los resultados de los ensayos clínicos en fase 3 que están en curso tanto para la insulina basal Fc como para la insulina icodec. Estoy deseando ver todos los resultados”.