EAS 2022 — ¿Son las incretinas la clave para la prevención de las enfermedades cardiovasculares en la era de la obesidad y la diabetes?

Carga de la obesidad y la diabetes (Kausik K. Ray, Reino Unido)

Es probable que, para 2030, 1.350 millones y 573 millones de adultos presenten sobrepeso y obesidad, respectivamente. Tener un índice de masa corporal (IMC) ideal a la edad de 35 años probablemente mejore la esperanza de vida en 8 años en los hombres y en 4 años en las mujeres a la edad de 70 años. El aumento del IMC también contribuye a los cambios adversos en los parámetros lipídicos y la presión arterial.

La prevalencia de la diabetes también ha ido aumentado en todo el mundo y se calcula que 700 millones de personas la padecerán para 2045. La fracción atribuible a la población de muertes por causas cardiovasculares aumenta de forma proporcional a la creciente prevalencia de la diabetes de tipo 2. Es probable que los pacientes con diabetes y enfermedad cardiovascular establecida pierdan, de media, casi 12 años de esperanza de vida. Además, los pacientes con diabetes de tipo 2 siguen presentando un aumento en el riesgo de enfermedad cardiovascular incluso después de alcanzar un control lipídico y de la presión arterial óptimo.

El Dr. Ray afirma que existe una necesidad urgente de incorporar la prevención de la obesidad y la diabetes en las estrategias a largo plazo.

La aparición de los tratamientos con incretinas (Mansoor Husain, Canadá)

Se sabe que la diabetes puede acelerar la ateroesclerosis. Los tratamientos con incretinas pueden desempeñar una función clave en la modificación de la patogenia de la ateroesclerosis. Una serie de estudios preclínicos realizados durante más de un decenio mostraron que los AR GLP-1 y sus metabolitos eran antiisquémicos, mejoraban la supervivencia después del infarto de miocardio, aumentaban la tasa de filtración glomerular y la excreción de sodio, controlaban la hipertensión mediante la inhibición de la liberación del péptido natriurético auricular, reducían la albuminuria en los ratones propensos a la nefropatía, estabilizaban la ateroesclerosis de carga baja, prevenían la miocardiopatía inducida por la obesidad y prevenían la trombosis inducida por plaquetas.

Estos efectos se corroboraron en estudios farmacodinámicos en seres humanos de AR GLP-1, que demostraron control glucémico, control lipídico, pérdida de peso, función endotelial, excreción de sodio y líquidos, control de la presión arterial, efectos antiinflamatorios, acciones antitrombóticas, cambios en la composición de la placa, cardioprotección en la isquemia y también mejora de la función ventricular izquierda en la insuficiencia cardíaca.

Los ensayos de resultados cardiovasculares de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) no observaron mejores y en algunos ensayos se apreció más bien un posible riesgo de insuficiencia cardiaca. Sin embargo, los ensayos de resultados cardiovasculares de AR GLP-1 mostraron reducción de las complicaciones cardiacas graves con un beneficio promedio en torno al 14 %. Existen pruebas que indican que la reducción del riesgo cardiovascular por los AR GLP-1 puede ser independiente de los parámetros metabólicos.

En la conclusión de su charla, el Dr. Hussain afirmó: “Los AR GLP-1 producen un efecto directo sobre las células vasculares, un efecto antiinflamatorio directo en muchos sistemas de modelos y, junto con esos efectos sobre el peso, la glucemia y la presión arterial, creo que es así como previenen la progresión aterosclerótica”.

Ensayos de resultados cardiovasculares de las incretinas (Frederick J. Raal, Sudáfrica)

El objetivo principal del tratamiento de la diabetes es prevenir las complicaciones microvasculares y, lo que es más importante, las complicaciones macrovasculares, como la enfermedad cardiovascular, el ictus y la enfermedad periférica. Es probable que la reducción de la glucohemoglobina (HbA1c) en ~1 % con los fármacos más antiguos como las sulfonilureas, la insulina y las tiazolidinedionas produzca un efecto trivial sobre los episodios cardiovasculares agudos. Además, la hipoglucemia, el aumento de peso y la insuficiencia cardiaca significativos son algunos de los riesgos asociados a estos fármacos más antiguos. Los inhibidores de la DPP-4 ofrecen mejor seguridad, pero sin beneficio cardiovascular y con solo una reducción modesta de la HbA1c.

Los ensayos de resultados cardiovasculares de los agentes más nuevos, incluidos los AR GLP-1 y los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa-2 (SGLT-2), comenzaron hace unos 15 años. Seis de los principales ensayos de resultados cardiovasculares de los AR GLP-1, es decir, LEADER, ELIXA, EXCEL, SUSTAIN 6, PIONEER 6 y REWIND, mostraron una reducción significativa de las complicaciones cardiacas graves. Un metanálisis de los ensayos de resultados cardiovasculares de los AR GLP-1 mostró también una reducción en la mortalidad por cualquier causa. Los AR GLP-1 y los inhibidores de SGLT-2 son las únicas dos clases de fármacos antidiabéticos que producen efectos beneficiosos sobre la nefropatía crónica además de las complicaciones cardiacas graves.

Las directrices recientes de la Asociación Estadounidense de la Diabetes y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes recomiendan la adición de un inhibidor de SGLT-2 o un AR GLP-1 a la metformina mucho antes en los pacientes diabéticos con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida o con alto riesgo de enfermedad cardiovascular.

El Dr. Raal afirma que en el futuro sería interesante ver los resultados de los ensayos de resultados cardiovasculares de los agonistas peptídicos dobles emergentes o “twincretinas” que se encuentran actualmente en desarrollo clínico.