Diferentes primeras respuestas a fármacos para la artritis reumatoide por sexo

  • Thomas R. Collins

  • Maria Baena
  • Noticias de Medscape
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Los hombres con artritis reumatoide temprana que nunca habían sido tratados con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) alcanzaron la remisión con una frecuencia significativamente mayor que las mujeres cuando se les administró el inhibidor de la interleucina (IL)-6 tocilizumab, según los nuevos resultados publicados en The Lancet Rheumatology.[1]

Los investigadores también descubrieron que los hombres presentaban mayores tasas de remisión que las mujeres cuando eran tratados con certolizumab pegol, abatacept o fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad sintéticos usuales, pero las diferencias no eran estadísticamente significativas.

Los resultados se basan en un análisis post hoc de los datos del ensayo aleatorizado y controlado de fase 4 NORD-STAR realizado en Escandinavia, Islandia y Países Bajos, que se considera el primer estudio sobre pacientes sin tratamiento en el que se analiza específicamente la interacción entre el sexo y el tratamiento mediante términos de interacción. En el estudio, se compararon los resultados de los hombres frente a los de las mujeres dentro de cada grupo de tratamiento y también con el grupo de tratamiento habitual utilizado como grupo de referencia.

"Nuestros hallazgos podrían orientar sobre la elección del tratamiento óptimo para hombres y mujeres con artritis reumatoide temprana que nunca se han tratado con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad", dijo la primera autora, Kristina Lend, M. Sc., asistente de investigación en el Instituto Karolinska, en Estocolmo, Suecia, y doctoranda en el Centro Médico de la Universidad de Ámsterdam, Países Bajos.

Los investigadores inscribieron a 812 pacientes entre 2012 y 2018 y los aleatorizaron para recibir:

  • Tratamiento habitual que incluye metotrexato más prednisolona disminuido de 20 mg a 5 mg al día en 9 semanas, o metotrexato más sulfasalazina (2 g al día), hidroxicloroquina (35 mg/kg a la semana o 200 mg al día) y glucocorticoides intrarticulares en la articulación inflamada (máximo cuatro articulaciones y 80 mg por consulta);
  • el inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF) certolizumab pegol con metotrexato;
  • el modulador de la coestimulación de células T abatacept con metotrexato; o
  • tocilizumab con metotrexato.

Todos los pacientes estaban recién diagnosticados, con síntomas desde hacía menos de 24 meses y nunca habían tomado fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. Los investigadores utilizaron el Índice de Actividad Clínica de la Enfermedad (CDAI) como herramienta principal para evaluar la remisión. Los pacientes empezaron a tomar metotrexato oral inicialmente en dosis de 10 a 15 mg por semana y lo aumentaron en cuatro semanas hasta una dosis establecida como objetivo de 25 mg por semana.

En todos los grupos, los hombres alcanzaron la remisión a las 24 semanas en mayor proporción que las mujeres: un 55 % frente a un 50 % en el grupo con tratamiento habitual; un 57 % frente a un 52 % con certolizumab pegol; un 65 % frente a un 51 % con abatacept; y un 61 % frente a un 40 % con tocilizumab. Pero, en la mayoría de los casos, los intervalos de confianza del 95 % se solaparon para hombres y mujeres, lo que significa que las diferencias no alcanzaron significación estadística.

Sin embargo, en el grupo asignado a tocilizumab, la diferencia fue significativa.

Lend dijo que era interesante ver esta diferencia con tocilizumab. Se sabe que el fármaco reduce los reactantes de fase aguda, como la proteína C reactiva (PCR), pero el Índice de Actividad Clínica de la Enfermedad no tiene en cuenta la proteína C reactiva ni otros reactantes de fase aguda. Tanto los hombres como las mujeres que tomaron tocilizumab presentaron reducciones significativas de la proteína C reactiva y, sin embargo, los hombres obtuvieron en última instancia resultados mucho mejores con el fármaco según el Índice de Actividad Clínica de la Enfermedad, según otras escalas, como la Puntuación de la Actividad de la Enfermedad en 28 articulaciones y el Índice Simplificado de Actividad de la Enfermedad.

Las mujeres del grupo con tratamiento habitual lograron la remisión con más frecuencia, al menos en números absolutos, que las mujeres que tomaron tocilizumab.

"Fue sorprendente ver que los hombres tratados con tocilizumab lograron mayores tasas de remisión que los hombres con tratamiento habitual, mientras que las mujeres tratadas con tocilizumab lograron menores tasas de remisión que las mujeres con tratamiento habitual", anotó.

Varios factores podrían explicar las diferencias en la remisión, observó. Los componentes subjetivos a la hora de evaluar (como el recuento de las articulaciones sensibles y la evaluación de la actividad de la enfermedad por parte del propio paciente) tienden a ser mayores en el caso de las mujeres. Los mecanismos biológicos subyacentes también pueden desempeñar un papel, ya que hay evidencia indicativa de que las concentraciones de hormonas gonadales modulan el sistema inmunitario y afectan a la señalización del dolor, lo que influye en la forma en que se experimenta la enfermedad, dijo.

Este tipo de hallazgos podría llevar a una nueva redacción de las recomendaciones de tratamiento, señaló Lend.

"Actualmente se recomienda el tratamiento habitual en vez de tocilizumab y otros productos biológicos para los hombres y mujeres con artritis reumatoide temprana que nunca se han tratado con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad", continuó. "Creemos que los resultados generales del ensayo NORD-STAR podrían conducir a una reevaluación de estas recomendaciones, y que las decisiones de tratamiento más personalizadas se convertirán en la norma".

En un editorial adjunto, el Dr. Alexandre Sepriano, reumatólogo del Hospital Egaz Moniz de Lisboa, Portugal, y la Dra. Elena Nikiphorou, reumatóloga especialista del King's College London, en Londres, Inglaterra, afirmaron que el análisis estaba bien diseñado en general, aunque quizá fuera demasiado pequeño.[2]

"El ensayo NORD-STAR, en comparación con otros estudios, es el que más se acerca a responder a la pregunta en cuestión", comentaron. "Una conclusión justa es que (con la excepción de tocilizumab) los hombres y las mujeres responden de forma similar a los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad biológicos, en comparación con el tratamiento habitual. Si es cierto, es una noticia tranquilizadora tanto para los pacientes como para los médicos".

Advirtieron que el estudio "probablemente no tenía la potencia suficiente" para responder a la pregunta de forma autorizada.

"A pesar de esto, el estudio proporciona información útil sobre las respuestas al tratamiento en función del sexo", agregaron. "Habrá que tener en cuenta las diferencias en los enfoques metodológicos y analíticos en estudios con intenciones similares al interpretar los hallazgos".

La Dra. Ruth Fritsch-Stork, Ph. D., profesora de reumatología de la Universidad Sigmund Freud de Viena, Austria, que ha estudiado el género sexual y el tratamiento de la artritis reumatoide en el registro austriaco BIOREG, dijo que los resultados son una importante contribución a la bibliografía.

"Creo que es un artículo muy interesante, ya que se han publicado pocos estudios sobre las diferencias de sexo en los pacientes con artritis reumatoide con respecto al tratamiento", dijo. "Y lo poco que se sabe es ambiguo. Así que este artículo es una pieza muy necesaria en el rompecabezas de la respuesta al tratamiento en la artritis reumatoide".

Dijo que se preguntaba hasta qué punto estos resultados serán aplicables a los escenarios clínicos típicos, en los que tocilizumab suele ser al menos un tratamiento de segunda línea, tras el uso de los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad sintéticos habituales (y a menudo también tras el tratamiento anti-TNF). Sin embargo, la población de este estudio nunca se había tratado con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad.

"Además, en los estudios publicados se suele describir un mejor resultado con el anti-TNF en los hombres, lo que no se vio aquí", añadió.

"Como el efecto de tocilizumab parece ser mayor en los hombres no solo en las tasas de remisión, sino también en las tasas de infección, creo que el factor subyacente es un efecto sobre la señalización de la interleucina-6 y las secuelas inmunológicas", apuntó la Dra. Fritsch-Stork. "Sin embargo, estoy de acuerdo con los autores en que podrían influir efectos desconocidos, no inflamatorios y dependientes del sexo, sobre la sensación de dolor".

Si bien no está clara la aplicabilidad del estudio, concluyó, "es una información importante para futuras investigaciones".

Lend, M. Sc., y la Dra. Fritsch-Stork han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente. El Dr. Sepriano informó tener relaciones económicas con UCB, Novartis y Lilly. La Dra. Nikiphorou manifestó tener relaciones económicas con Pfizer, Gilead, Galapagos, Lilly y Fresenius.

Esta noticia fue publicada originalmente en MDedge.com y adaptada para Medscape en español, parte de la Red Profesional Medscape.