EAN 2023 – Diagnóstico y tratamiento de las complicaciones neurológicas de las inmunoterapias contra el cáncer

Los inhibidores del punto de control inmunitario y el tratamiento con células T con receptor quimérico para el antígeno (CAR-T, por sus siglas en inglés) son avances prometedores en el tratamiento oncológico, pero ambos presentan un espectro similar de complicaciones del sistema nervioso central y periférico.

Los efectos adversos neurológicos de los inhibidores del punto de control inmunitario son relativamente raros y ocurren en el 3,8- 12 % de los pacientes, dependiendo de los tipos de anticuerpos administrados. Los efectos adversos de los que se informa más frecuentemente son las cefaleas, las encefalopatías y la meningitis, pero para todos los tipos de tratamientos, la incidencia de efectos adversos de alto grado fue menor al 1 %.

Es tres veces más probable que se presenten complicaciones neuromusculares, como la miositis, las neuropatías periféricas y la miastenia grave que trastornos del sistema nervioso central. Y, aunque raramente ocurren, se han asociado con altas tasas de mortalidad.

En el panel también se subrayó que el tratamiento con CAR-T, que también se emplea en enfermedades hematológicas, se asocia con neurotoxicidad en más del 40 % de los pacientes. Los síntomas son altamente heterogéneos e incluyen disfunciones cognitivas, como la afasia, la agrafia, la agrafía, la discalculia y trastornos de la memoria (que son constantes y muchas veces graves) y síntomas motores de tipo parkinsoniano, como temblores, disquinesia y mioclonía (que ocurren a menudo, pero son generalmente leves). Las alteraciones de la consciencia, las convulsiones y las cefaleas son más raras. La mayoría de los efectos adversos ocurren aproximadamente siete días tras la infusión y duran una media de seis días.

“La neurotoxicidad (en pacientes tratados con células CART- antiCD19 es frecuente, pero generalmente hay buenos resultados”, declaró Antoine Carpentier del Hospital Saint-Louis en Paris. “Cuando los pacientes comienzan a mejorar, mejoran muy rápido y no hay evidencias de neurotoxicidad a largo plazo en pacientes tratados con este tipo de células, aunque no sabemos qué ocurre con otras células”.

Un aspecto clave para tratar a los pacientes oncológicos que reciben inmunoterapia es determinar si los síntomas neurológicos se deben al tratamiento o si son complicaciones directas o indirectas del cáncer

La identificación y el tratamiento precoces son cruciales para estabilizar o revertir las complicaciones neurológicas, pero puede ser todo un reto y se requiere un examen diagnóstico exhaustivo y conocer los antecedentes neurológicos del paciente.

Los síntomas del sistema nervioso central se diagnostican con resonancia magnética, análisis de sangre y análisis del líquido cefalorraquídeo y los síntomas periféricos con un análisis de sangre, un análisis del líquido cefalorraquídeo, una electromiografía y estudios de conducción nerviosa, además de biopsias de los nervios/músculos.

Si en ninguna de estas pruebas se pudiese encontrar una explicación clara de los síntomas del paciente, se puede aceptar un diagnóstico de complicaciones relacionadas con el tratamiento con efectos adversos sobre el sistema inmunitario. Hay diversas guías de práctica clínica sobre cómo abordarlos, siendo la más completa la publicada por la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO, por sus siglas en inglés) en 2022.

“El primer paso siempre es interrumpir o abandonar completamente la inmunoterapia”, declaró el doctor Patrick Roth, neurólogo y facultativo en el Hospital Universitario de Zúrich, “pero, los inhibidores del punto de control inmunitario funcionan durante al menos varias semanas, sino meses. Así que, la interrupción del tratamiento no significa que inmediatamente vayan a cesar sus efectos sobre el sistema inmunitario y cuando hablamos del tratamiento con células CAR-T, ya se encuentran en el propio cuerpo”.

El segundo paso es la administración de esteroides, que Roth afirma es el tratamiento de referencia en estos momentos. Sin embargo, la elección del medicamento, la dosis y la duración del tratamiento no están claras. Por último, existen medidas específicas basadas en el diagnóstico individual de cada paciente y sus características.

Por ejemplo, la miastenia de grado 2 se pueden tratar con corticoesteroides y piridostigmina u otros inhibidores de la acetilcolinesterasa y los síndromes de grado 3-4 con el mismo tratamiento además de inmunoglobulinas intravenosas y plasmaféresis. La meningitis se trata con tratamientos antivirales o antibióticos y la encefalitis con rituximab y plasmaféresis.

Sin embargo, todavía no hay datos derivados de ensayos clínicos sobre la eficacia de estas intervenciones.

Hay varias estrategias para mitigar los efectos de la toxicidad. Por ejemplo, las dosis fraccionadas de células CAR-T durante 2 o 3 días pueden tener una eficacia similar, pero son más seguras que las dosis convencionales, y la administración profiláctica de dexametasona, tocilizumab o anakinra. Muy pronto, los biomarcadores serán de ayuda para identificar a los pacientes que presenten un mayor riesgo de toxicidad grave, lo que permitirá la estratificación de las decisiones en las fases tempranas del tratamiento.

“El tratamiento para la neurotoxicidad asociada con células inmunitarias tiene como consecuencia complicaciones adicionales, que pueden requerir más estrategias de manejo, además de terapéuticas”, declaró Roth. “Estos pacientes generalmente tienen ingresos hospitalarios largos y se ven expuestos a inmunosupresores”.

“La neurotoxicidad es probablemente una disfunción de la barrera hematoencefálica”, añadió. “Es decir, estos pacientes pueden tener una concentración mayor de antibióticos y otros fármacos en el sistema nervioso y esto puede contribuir a las complicaciones neurológicas”.

“Creo que este es un tema que merece más atención y es muy importante que exploremos”.