Cultivan hígados en miniatura genéticamente modificados (Cell Metab)


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Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh, en Estados Unidos, han sido los primeros en cultivar hígados humanos genéticamente modificados en el laboratorio, para emular la progresión de la enfermedad hepática humana y probar nuevas terapias. En un documento publicado en 'Cell Metabolism' , los investigadores relatan cómo transformaron células humanas genéticamente modificadas en tejido hepático 3D funcional que imita la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), que puede provocar cirrosis o incluso insuficiencia hepática.

"Esta es la primera vez que podemos crear hígados en miniatura humanos genéticamente modificados con una enfermedad utilizando células madre en el laboratorio", explica el autor principal Alejandro Soto-Gutiérrez, profesor asociado de Patología en la Facultad de Medicina de Pitt y miembro de la facultad del Instituto McGowan de Medicina Regenerativa y el Centro de Investigación del Hígado de Pittsburgh.

Esto es importante no solo para comprender qué causa la enfermedad y cómo progresa, sino también para evaluar la terapia a seguir. Es común que los medicamentos fallen en los ensayos clínicos, a pesar de los resultados prometedores en ratones.

Por ejemplo, el medicamento resveratrol, que actúa sobre las proteínas SIRT1 comúnmente asociadas con NAFLD, fue efectivo en modelos de ratones, pero falló en ensayos clínicos en humanos.

"Los ratones no son humanos --recuerda Soto-Gutiérrez--. Nacimos con ciertas mutaciones, polimorfismos, que nos predisponen a ciertas enfermedades, pero no se pueden estudiar polimorfismos en ratones, por lo que es una ventaja crear un hígado humano en miniatura personalizado".

Primero, los investigadores diseñaron genéticamente las células normales de la piel humana para expresar un interruptor químicamente activado que podría destruir el gen SIRT1.

Después, reprogramaron las células a su estado de células madre y las convirtieron en células hepáticas. A continuación, 'sembraron' las células del hígado humano genéticamente modificadas en hígados de ratas despojados de sus propias células, donde 'florecieron' como hígados 3D en miniatura funcionales, con vasos sanguíneos y otras características estructurales de un órgano normal.

Esa estructura es parte de lo que distingue a los hígados en miniatura de los cultivos 'organoides', pequeñas bolas de células que se autoensamblan para replicar la función simplificada de los órganos, aunque los hígados en miniatura carecían de las distintas zonas de función metabólica que tienen los hígados normales.

Una vez que los hígados en miniatura estaban maduros, los investigadores activaron el interruptor genético para suprimir el gen SIRT1, y los hígados comenzaron a imitar la disfunción metabólica observada en los tejidos de pacientes con enfermedad del hígado graso. Pero al igual que los ensayos clínicos, el resveratrol tampoco fue efectivo en los hígados cultivados en laboratorio.

La clave, explica Soto-Gutiérrez, es que el resveratrol aumenta la actividad de las proteínas SIRT1, no de los genes SIRT1. Si se suprime la expresión del gen SIRT1, como en sus hígados creados con bioingeniería, y tal vez también en pacientes con NAFLD, no hay ninguna proteína sobre la que actuar, por lo que el medicamento no funcionará. Está apuntando al camino equivocado. "Y esa es una idea que solo podría venir del estudio del tejido humano funcional", reconoce Soto-Gutiérrez.

Los hígados en miniatura genéticamente diseñados y cultivados en laboratorio proporcionan un banco de pruebas disponible y confiable para medicamentos en todas las etapas de progresión de la enfermedad.

"Estos hígados en miniatura no están listos para aplicaciones clínicas como el trasplante en el corto plazo, pero imagino que en el futuro podemos hacer hígados humanos donde usted pueda ordenar qué tipo de función desea, o incluso mejorar la misma", aventura Soto-Gutiérrez.