Creadas células madre de glioblastoma mediante ingeniería inversa (Cell Rep)


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Científicos canadienses han desarrollado células madre de glioblastoma mediante ingeniería inversa, gen por gen, lo que ha permitido descubrir múltiples dianas potenciales para este tipo de tumor.

Este trabajo es una colaboración entre la Universidad de Toronto, el Hospital para Niños Enfermos (SickKids) y la Universidad de Calgary (Canadá). Los hallazgos se publican en Cell Reports, y se trata del primer estudio que ha perfilado sistemáticamente un gran panel de células tumorales cerebrales derivadas de pacientes con propiedades de células madre, según los autores.

"Creemos que, en un gran experimento, hemos descubierto muchos nuevos objetivos para el glioblastoma, algunos de los cuales fueron sorprendentes", explica el coautor Peter Dirks. "Estas células madre de glioblastoma también son resistentes al tratamiento, que es una de las razones por las que estos tumores son tan difíciles de curar. Necesitamos nuevas formas de romper estas células específicamente si vamos a dar a las personas una mejor oportunidad de supervivencia", añade.

El equipo también encontró que las células adultas de glioblastoma en realidad dependen de los mismos genes que son importantes para el desarrollo del cerebro en la infancia y la infancia temprana. "Esto realmente enfatiza la cantidad de investigación que se necesita hacer para comprender el cerebro humano en desarrollo", apunta Dirks, quien en 2003 fue el primero en descubrir la existencia de células madre cancerosas en los tumores cerebrales.

La aparición de la tecnología CRISPR-Cas9 proporciona una nueva y poderosa forma de explorar la biología del cáncer a través de pantallas de genoma completo. Stéphane Angers, coinvestigador principal del estudio se especializa en el uso de CRISPR-Cas9 en el cáncer.

Tomando diez cultivos únicos de células madre de glioblastoma derivados del paciente recogidos por el equipo de investigación de Dirks, el laboratorio de Angers utilizó pantallas de aptitud celular CRISPR para determinar qué genes en las células madre del cáncer se necesitaban para que las células sobrevivieran y crecieran, por lo tanto, es importante para la progresión tumoral.

"Las células madre del cáncer alimentan el crecimiento de tumores y la progresión de la enfermedad -dice Angers-. Para dirigirse a estas células de manera efectiva, es fundamental tener una visión completa de los genes que controlan los programas de crecimiento. Si se sabe qué genes son necesarios para que estas células sobrevivan y proliferen, puedes buscar formas de atacar o bloquear estos genes y detener el crecimiento del tumor en sus vías".

Al eliminar sistemáticamente cada uno de los 20.000 genes, uno en ese momento, de cada una de las diez muestras de pacientes, el equipo de Angers descubrió múltiples vulnerabilidades genéticas y reveló una gran cantidad de datos que se pueden extraer para identificar posibles dianas farmacológicas para el glioblastoma.

"Este es uno de los primeros estudios de este tipo, en el que el cribado de CRISPR se realiza directamente en múltiples células de pacientes recién aisladas en paralelo. Este estudio ha proporcionado una gran cantidad de información nueva que la comunidad de investigación ahora puede evaluar para ayudar a diseñar nuevas estrategias de tratamiento", explica Angers.

Se encontró que se necesita un gen identificado en el estudio, conocido como DOT1L, para la persistencia del tumor en siete de los diez cultivos de tumores de pacientes con glioblastoma. En colaboración con Samuel Weiss, el equipo utilizó modelos preclínicos para demostrar la efectividad de un medicamento que se usa actualmente para tratar la leucemia para inhibir el producto del gen DOT1L en células madre de glioblastoma.

"Encontramos que el bloqueo de esta proteína específica en esta forma particular de cáncer cerebral redujo el crecimiento del tumor y dio como resultado una mayor supervivencia en el modelo preclínico -dice Angers-. Esto es prometedor porque descubrió un proceso biológico, que antes no se sospechaba que estuviera implicado en el glioblastoma, para el cual ya existe un fármaco de molécula pequeña".

En los últimos años, se ha gastado una cantidad significativa de tiempo, esfuerzo y financiación en la secuenciación genómica de los tumores cancerosos. Aunque esto nos ha dado una imagen más clara de los cientos de mutaciones genéticas presentes en el glioblastoma y otros cánceres, para el glioblastoma no se ha producido ningún avance significativo en el tratamiento, apunta Angers.

"Esto demuestra que solo saber sobre mutaciones genéticas no es suficiente", dice Graham MacLeod, coautor del estudio. "Esa es una imagen estática del cáncer. Estamos aprendiendo que necesitamos entender mejor el plan de funcionamiento de este cáncer y qué genes específicos estimulan el crecimiento del tumor para atacarlo", concluye.