Comentario del experto – Inmunoterapia en el cáncer colorrectal con IMS: ¿quién obtiene beneficios?


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Comentario sobre Le DT y cols. Phase II Open-Label Study of Pembrolizumab in Treatment-Refractory, Microsatellite Instability-High/Mismatch Repair-Deficient Metastatic Colorectal Cancer: KEYNOTE-164. J Clin Oncol. 14 de noviembre de 2019:JCO1902107. doi: 10.1200/JCO.19.02107. PMID: 31725351 1  por Prof. Dr. R.-D. Hofheinz, Jefe de Tratamiento Ambulatorio en el Centro Tumoral Multidisciplinario, Hospital Universitario de Mannheim, Universidad de Heidelberg (Alemania).

Las alteraciones de la vía reparadora en los tumores se producen por medio de dos vías: bien por defectos heredados de la estirpe germinal en los genes de reparación de los errores de emparejamiento, bien por la inactivación esporádica de ambos alelos de un gen de tal reparación mediante mutaciones somáticas o silenciamiento epigenético. En cualquiera de estos casos, estos tumores albergan cientos o miles de mutaciones. Hace cuatro años y medio, Le y sus colaboradores fueron los primeros en poner a prueba la hipótesis de que es posible que estos tumores respondan a los inhibidores de punto de control. 2 En su estudio fundamental, respondieron al pembrolizumab 9 de 17 pacientes evaluables que habían recibido varios tratamientos con anterioridad y que presentaban tumores con inestabilidad microsatelital elevada o alteraciones de la vía reparadora (IMS-E/AVR). Entre tanto, se han confirmado estos resultados en varios ensayos sobre tumores con IMS. No es de extrañar que la investigación de los inhibidores de punto de control en los tumores con IMS se haya centrado en cierta medida en el cáncer colorrectal metastásico (CCRm).

Recientemente se han notificado los resultados a largo plazo del estudio KEYNOTE-164. En este estudio de dos cohortes se reclutó a pacientes con CCRm con IMS-E/AVR que habían recibido varios tratamientos con anterioridad para que recibieran una dosis de 200 mg de pembrolizumab cada 3 semanas. 1 Catorce pacientes presentaban mutaciones de BRAF. Las tasas de respuesta fueron del 33 % en los pacientes que habían recibido con anterioridad ≥ 2 líneas de tratamiento (cohorte A; n = 61 pacientes) o ≥ 1 línea (cohorte B; n = 63). También se observaron respuestas en los tumores con mutación de BRAF (6/14; 43 %). Después de una mediana de seguimiento de 31 meses (cohorte A) y de 24 meses (cohorte B), se observó beneficio a largo plazo: las tasas de SSP a los 2 años fueron del 31 % y del 37 %, respectivamente. Las líneas de tratamiento anterior administradas para las cohortes A y B se solapan en gran parte. Sin embargo, al añadir las tasas de respuesta conforme a las líneas de tratamiento anterior, se observa una tasa de respuesta del 30 % (9/30) en el grupo de pacientes que recibió una línea de tratamiento con anterioridad, mientras que la tasa de respuesta fue del 42 % (29/48) en los pacientes que habían recibido dos líneas de tratamiento anteriores y del 26 % (12/46) en los que habían recibido tres o más tratamientos con anterioridad. Por consiguiente, los datos de respuesta que se han presentado no respaldan con claridad la interpretación del autor de que el tratamiento con bloqueo de la apoptosis 1 (PD-1) en las líneas anteriores podría ser más eficaz. Aunque la mediana de la supervivencia fue de 31,4 meses en la cohorte A, no se había alcanzado en la cohorte B. En 18 de 123 pacientes se notificaron acontecimientos adversos durante el tratamiento (AADT) de grados 3-4. No se observó ningún AADT mortal. En seis pacientes se notificaron acontecimientos adversos inmunomediados y reacciones a la infusión de grados 3-4, incluyendo pancreatitis (n = 2), neumonitis (n = 2), hepatitis (n = 1), colitis (n = 1), toxicidad cutánea (n = 1) y neumonitis (n = 1).

Los autores resumen correctamente que con el estudio KEYNOTE-164 se confirma el beneficio clínico duradero del pembrolizumab en los pacientes con CCRm con IMS-E/AVR que han recibido tratamiento con anterioridad. En comparación, en el estudio CheckMate 142 los pacientes con CCRm con IMS-E/AVR que habían recibido tratamiento anterior que recibieron monoterapia con nivolumab después de ≥ 1 línea de tratamiento anterior mostraron una tasa de respuesta del 31 % y una tasa de supervivencia a un año de aproximadamente el 70 %. 3 Por consiguiente, aunque los inhibidores de punto de control todavía no han recibido la aprobación de la Agencia Europea de Medicamentos, estos fármacos constituyen una opción de tratamiento valiosa para los pacientes con CCRm con IMS-E/AVR y otros tumores.

No obstante, a pesar de unas tasas de respuesta y un control de la enfermedad a largo plazo excelentes, algunas preguntas continúan sin respuesta. En primer lugar, debe observarse que la tasa de progresión primaria variaba del 26 % al 46 % en ambos estudios. 1, 3 Los datos preliminares de los pacientes con CCRm con IMS-E/AVR que recibieron tratamiento de primera línea con nivolumab en otra cohorte del estudio CheckMate 142 indican que el 16 % de los pacientes mostraron progresión primaria. 4 Estos datos subrayan la necesidad de biomarcadores adicionales más allá de IMS-E/AVR para minimizar la cantidad de pacientes expuestos a inhibidores de punto de control en lugar de tratamientos quimioterápicos posiblemente activos. Esto es aplicable especialmente en el caso de los pacientes que tienen programada la administración de inhibidores de punto de control en líneas anteriores de tratamiento cuando se dispone de otras opciones de tratamiento. Recientemente, Schrock y sus colaboradores indicaron que la carga mutacional tumoral (CMT) podría hacer las veces de biomarcador adicional. 5 En una cohorte de 22 pacientes con CCRm que recibieron tratamiento con inhibidores de punto de control se notificó un límite en la CMT de 37-41 mutaciones/Mb para distinguir entre los pacientes con y sin respuesta. Aunque los 13 pacientes con valores de CMT superiores a este umbral mostraron beneficio a largo plazo, 6 de los 9 pacientes con valores inferiores mostraron progresión primaria. Está claro, dado el hecho de que no hay consenso sobre cómo determinar la CMT ni sobre qué límites deberían usarse, que se está a la espera de más estudios. En segundo lugar, continúa sin estar claro si debería optarse por usar combinaciones de inhibidores de puntos de control (como nivolumab/ipilimumab). 6 Además, estos inhibidores también fueron capaces de producir respuestas y control de la enfermedad a largo plazo en pacientes con CCRm con IMS-E/AVR con la mutación V600E en BRAF. Dadas las nuevas opciones de tratamiento en el horizonte para estos pacientes (es decir, la combinación de encorafenib, binimetinib y cetuximab), 7 nos preguntamos cuáles de estos tratamientos debe preferirse.

Por último, hay expectación por que se desvelen los resultados del estudio KEYNOTE-177 (NCT02563002) en el que se comparan el tratamiento de primera línea con pembrolizumab y la quimioterapia habitual.