Avances en el estudio de la genética de la Enfermedad de Alzheimer

Con ella, tuvo la oportunidad de hablar Univadis España sobre su participación en este proyecto y conocer de primera mano sus impresiones sobre el impacto que pueden tener los resultados obtenidos en el avance hacía una posible cura de esta, a día de hoy, incurable y mortal enfermedad neurodegenerativa.

Pero antes de entrar en materia, procederemos a hacer un resumen de cuáles son las principales conclusiones de esta investigaciónte, en la que se realizó un estudio de asociación del genoma completo (GWAS, por sus siglas en inglés) para identificar factores de riesgo genéticos asociados con aspectos específicos de la enfermedad gracias a las muestras del Biobanco Europeo de Alzheimer y Demencia, que incluye 20.464 casos de enfermedad de Alzheimer diagnosticados clínicamente y 22.244 controles de 15 países europeos.

Nuevo sistema de puntuación para evaluar el riesgo de desarrollar alzhéimer

En este estudio, el más grande realizado hasta la fecha en el campo de la genética del alzhéimer, se desarrolló un nuevo sistema de puntuación que podría ayudar a evaluar qué pacientes con deterioro cognitivo desarrollarán, en un plazo de tres años, la enfermedad de Alzheimer después de la identificación de múltiples factores de riesgo genéticos que implican vías biológicas novedosas en el desarrollo temprano de la enfermedad. 

Se identificaron un total de 75 regiones (loci) del genoma asociadas con el alzhéimer, 42 de las cuales nunca antes se habían asociado con la enfermedad. Estas regiones se caracterizaron aún más para explorar los mecanismos celulares y los procesos patológicos de la enfermedad.
Este nuevo sistema de puntuación basado en factores de riesgo genéticos mejora la predicción del riesgo de alzhéimer de 1,6 a 1,9 veces por lo que, además, podría ayudar también a la planificación y desarrollo de ensayos clínicos para terapias en etapas tempranas. 

El papel del factor de necrosis tumoral alfa

Uno de los resultados más novedosos de este estudio fue el hallazgo de una nueva región genética que confirma el papel causal del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α, por sus siglas en inglés) en la patogénesis de la enfermedad. Esto podría tener implicaciones significativas para la terapia con muchos agentes anti-TNFα ya disponibles.

Antes de este estudio, ya había indicios de la participación de TNF-α en la enfermedad de Alzheimer, pero no se sabía si era causa o consecuencia de la enfermedad. Con este nuevo trabajo se identificó, por primera vez, una región genética asociada con TNF-α que arroja luz sobre su papel, ganando peso la explicación de que sea una causa más que un efecto.

La complejidad del alzhéimer

Esta investigación internacional aportó nuevas evidencias sobre la gran dificultad a las que se enfrentan los grupos de investigación que intentan encontrar tratamientos para esta enfermedad, ya que puso de manifiesto, una vez más, la existencia de múltiples mecanismos diferentes implicados en el desarrollo de la enfermedad: el sistema inmunitario, la enfermedad cardiovascular, que es un factor de riesgo para la demencia, la enfermedad de Parkinson a través de los genes IDUA y CTSB, la demencia frontotemporal debido a los genes GRN y TMEM106B, y la esclerosis lateral amiotrófica a través del gen TNIP1.

Estos hallazgos ponen en duda la posibilidad de desarrollar una terapia única que pueda curar o prevenir la enfermedad. Lo más probable es que sea necesaria una combinación de intervenciones.

Mayor conocimiento sobre el papel de APOE-e

Antes de este estudio ya se conocía el impacto de la variante e4 del gen APOE en la enfermedad de Alzheimer: la presencia de esta variante en una de las copias del gen dobla el riesgo de padecer alzhéimer, mientras que si son ambas copias las que la presentan, el riesgo es 10 veces mayor, estimándose que entre el 40 % y el 65 % de las personas diagnosticadas con Alzheimer tienen una o dos copias del gen APOE-e4.

Sin embargo, hasta ahora, el gen APOE e4 no es lo suficientemente informativo. Pero, con la nueva puntuación de riesgo se puede conseguir una mayor certeza sobre el riesgo de desarrollar alzhéimer.

El gran punto débil: un estudio hecho solo con caucásicos

Este estudio, como la gran mayoría de los realizados en el campo del alzhéimer, tiene un gran lunar. Está focalizado en la etnia caucásica, dejando de lado a la población afroamericana y latina, en las cuales la prevalencia del alzhéimer es mucho más elevada que en caucásicos, lo que hace que sea muy probable que la puntuación de riesgo desarrollada funcione menos bien.

Reflexiones de la Dra. Sandra Barral
Es momento de conocer las impresiones sobre este trabajo de la Dra. Sandra Barral, investigadora gallega participante en este estudio.

¿Cuál fue su participación en este estudio?

Mi participación, al igual que la del grupo al que pertenezco, fue la de aportar muestras de personas caucásicas participantes en nuestros estudios. 

¿Qué pueden aportar estudios realizados colaborativamente entre tantas instituciones?

La colaboración en el campo del alzhéimer es fundamental. Cuantos más grupos de investigación participen, mejor. Esto es así por múltiples razones, aunque en este caso destaca una: el tamaño muestral fue muy grande, lo que permitió dar mayor robustez a resultados ya previamente obtenidos en otros estudios y encontrar nuevos genes que están involucrados de alguna forma en la enfermedad de Alzheimer.

¿En qué se diferencia este estudio de otros realizados hasta el momento?

Desde un punto de vista metodológico este trabajo no es novedoso, esto es importante dejarlo claro. Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) para identificar factores de riesgo genéticos asociados a diversas enfermedades, entre ellas el alzhéimer, es algo que se ha realizado ya previamente. Sin embargo, la mayor limitación a la hora de realizar un GWAS es que se necesita disponer de dos grandes grupos de individuos, uno formado por personas sanas (o que no padezcan la enfermedad objeto de estudio) y otro compuesto por personas afectadas por la enfermedad en cuestión. Cuanto mayores sean estos grupos, más fiables y robustas serán las conclusiones, y aquí es dónde este trabajo supone un salto cuantitativo muy grande, ya que nunca hasta el momento se había podido trabajar con tamaños muestrales tan grandes en la enfermedad de Alzheimer.

¿Cuáles son los hallazgos más importantes y/o novedosos hallados en este trabajo?

En este punto hay que diferenciar entre novedoso e importante, ya que hay resultados que no son novedosos en sí, pero son igualmente importantes. Lo más novedoso es, obviamente, los 42 nuevos genes asociados a la enfermedad de Alzheimer identificados, entre los que destacan los involucrados en la TNF-α. 

Pero esto no quiere decir que el hallazgo de los 23 genes restantes, aquellos que ya se sabía que están involucrados en la enfermedad de Alzheimer, en las muestras estudiadas no sea importante, todo lo contrario, ya que ratificaron lo que ya sabíamos, lo cual en investigación es algo de gran valor. Por ejemplo, que el sistema inmunitario, el gen APOE o las enfermedades cardiovasculares sean señaladas una vez tras otra como factores involucrados en la enfermedad de Alzheimer nos muestra que pueden ser caminos muy sólidos a la hora de buscar mejorar el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad, ambos aún en un estado muy preliminar a día de hoy.

Los resultados obtenidos, ¿hacen que la cura o, al menos, la cronificación de esta enfermedad esté más cerca?

Hay que ser muy prudentes a la hora de contestar a este tipo de cuestiones para no generar falsas expectativas entre la población afectada. La respuesta es sí, estamos un paso más cerca, pero seguimos aún muy lejos de que estos resultados puedan tener un impacto en la práctica clínica por varias razones:

Primero, aún no se ha conseguido desarrollar una técnica de diagnóstico precisa de esta enfermedad in vivo, se hace de manera muy rudimentaria, lo que implica un gran número de falsos negativos y falsos positivos. Es cierto que en este campo se están produciendo avances, como la identificación de posibles biomarcadores en sangre, pero no es algo que se llevará a la práctica clínica en el corto plazo. Y si el diagnóstico falla, pensar en curar/cronificar o, al menos, mitigar de manera significativa el desarrollo de la enfermedad no es realista.

Segundo, y como también demostró este estudio, la enfermedad de Alzheimer es una dolencia muy heterogénea, con muchas posibles causas, lo cual nos lleva de nuevo al primer punto, es muy complejo diagnosticarlo correctamente. Además, aunque se consiga no confundirlo con otras demencias y diagnosticarlo satisfactoriamente, muy probablemente el tratamiento no sea único, sino que haya ensayar varias intervenciones simultáneas.

Tercero, cada vez gana más peso la hipótesis de que el alzhéimer no es una única enfermedad, sino que son varias, como sucede, por ejemplo, en el cáncer, dónde hay mucha variación en los mecanismos de la enfermedad de un tipo de cáncer a otro.

Y cuarto, y último, en este trabajo solamente se han identificado genes que muy probablemente estén involucrados en la enfermedad de Alzheimer, pero aún queda mucho trabajo por delante, ya que hay que realizar estudios funcionales para descifrar cuál es su papel. El ejemplo más representativo es el gen APOE, al que una gran cantidad de estudios apuntan como uno de los genes relacionados con el desarrollo de la enfermedad, pero aún no se sabe cómo.

¿Cuáles son los futuros pasos necesarios para dar mayor solidez a los resultados de este estudio?

Lo primero, seguir aumentando el tamaño muestral para hacer estudios estadísticos cada vez más sólidos, ya que si en este estudio han aparecido 42 genes nuevos es razonable suponer que se pueden encontrar otros más si aumenta el número de participantes y, quizás, encontrar algo totalmente inesperado que permita abrir nuevas vías de actuación. Pero hay que ser conscientes de que este camino tiene un recorrido limitado, el número de muestras no se podrá aumentar de forma indefinida.

Por ello, el segundo y, en mi opinión, más importante paso, es incluir muestras de otras poblaciones, como la latina y la afroamericana, poblaciones en donde la prevalencia de esta enfermedad neurodegenerativa es mucho más alta que en caucásicos, pero de la que se disponen de muchas menos muestras por múltiples razones: menor disponibilidad de fondos, mayor dificultad para llegar a estas poblaciones por ser, mayoritariamente, de países con sistemas de salud con pocos recursos, con parte de la población viviendo en regiones de difícil acceso, etc. Además, existe un más que justificable rechazo por parte de individuos de estas poblaciones a participar en este tipo de estudios por estudios clínicos del pasado en que se les utilizó como “conejillos de indias”.

Y es justo aquí donde mi grupo en la Universidad de Columbia está realizando grandes avances. A día de hoy tenemos el mayor banco de muestras provenientes de individuos afroamericanos y latinos, pero sigue siendo un número insuficiente. Es cierto que se están dando pasos en la dirección correcta, mayor financiación, más grupos de investigación involucrados, no solo en Estados Unidos, sino también en países donde estas poblaciones son mayoritarias, pero aún es pronto para pensar que se les podrá incluir en estudios del tipo sobre el que estamos hablando.

Para concluir, ¿cómo valoras el papel de los grupos de investigación españoles en este estudio

En España hay un nivel muy alto, los investigadores están muy bien preparados y hacen investigación de gran valor, dentro de las grandes limitaciones impuestas por la falta de inversión en investigación que es endémica de nuestro país. Desde luego, no se pueden comparar las condiciones que hay en Estados Unidos con las que hay en España.