Autofagia, un proceso celular detiene el cáncer antes de que comience (Nature)


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Científicos del Centro de Cáncer del Instituto Salk (Estados Unidos), que estudian la relación entre los telómeros y el cáncer, aseguran haber conseguido un descubrimiento sorprendente. El proceso de reciclaje celular llamado autofagia, generalmente considerado como un mecanismo de supervivencia, en realidad promueve la muerte de las células, lo que evita la iniciación del cáncer.

Al igual que las puntas de plástico protegen los extremos de los cordones y evitan que se deshilachen cuando los atamos, los telómeros protegen los extremos de los cromosomas y evitan que se fusionen cuando las células se dividen y duplican continuamente ADN. La pérdida de telómeros puede provocar cáncer.

El trabajo, publicado en Nature, revela que la autofagia es una vía completamente nueva para la supresión de tumores y sugiere que los tratamientos para bloquear el proceso en un esfuerzo por frenar el cáncer pueden promoverlo sin querer muy pronto.

"Estos resultados fueron una completa sorpresa. Hay muchos puntos de control que impiden que las células se dividan fuera de control y se vuelvan cancerosas, pero no esperábamos que la autofagia fuera uno de ellos", ha señalado Jan Karlseder, autor principal del artículo.

Cada vez que las células duplican su ADN para dividirse y crecer, sus telómeros se vuelven un poco más cortos. Una vez que los telómeros se vuelven tan cortos que ya no pueden proteger eficazmente los cromosomas, las células reciben una señal para dejar de dividirse permanentemente. Pero ocasionalmente, debido a los virus que causan cáncer u otros factores, las células no reciben el mensaje y continúan dividiéndose.

Con telómeros peligrosamente cortos o faltantes, las células entran en un estado llamado crisis, en el que los cromosomas desprotegidos pueden fusionarse y volverse disfuncionales, un sello distintivo de algunos tipos de cáncer.

El equipo de Karlseder quería entender mejor como entra en estado de crisis, porque la crisis a menudo resulta en una muerte celular generalizada que evita que las células precancerosas continúen con el cáncer en toda regla y porque el mecanismo subyacente a esta muerte celular beneficiosa no se conoce bien.

"Muchos investigadores asumieron que la muerte celular se produce por apoptosis, que junto con la autofagia es uno de los dos tipos de muerte celular programada. Pero nadie estaba haciendo experimentos para descubrir si ese era realmente el caso", señala Joe Nassour, primer autor del artículo.

Para investigar la crisis y la muerte celular que generalmente ocurre, Karlseder y Nassour utilizaron células humanas sanas para realizar una serie de experimentos en los que compararon células en crecimiento normal con células que forzaron a entrar en crisis. Al deshabilitar varios genes supresores de tumores, su grupo permitió a las células replicarse con abandono, y sus telómeros se fueron acortando cada vez más en el proceso.

Para saber qué tipo de muerte celular fue responsable de la mayor muerte por crisis, examinaron los marcadores morfológicos y bioquímicos de la apoptosis y la autofagia. Aunque ambos mecanismos fueron responsables de un pequeño número de células que murieron en las células que normalmente crecen, la autofagia fue, con mucho, el mecanismo dominante de la muerte celular en el grupo en crisis, donde murieron muchas más células.

Luego, los investigadores exploraron lo que sucedió cuando impidieron la autofagia en las células en crisis. Los resultados fueron sorprendentes: sin la muerte celular por autofagia para detenerlos, las células se replicaron incansablemente.

Además, cuando el equipo observó los cromosomas de estas células, estaban fusionados y desfigurados, lo que indicaba que se estaba produciendo un daño grave en el ADN del tipo observado en las células cancerosas y que la autofagia era un importante mecanismo de supresión del cáncer.

Finalmente, el equipo probó lo que sucedió cuando indujeron tipos específicos de daño en el ADN en las células normales, ya sea en los extremos de los cromosomas (a través de la pérdida de telómeros) o en las regiones del medio. Las células con pérdida de telómero activaron la autofagia, mientras que las células con daño del ADN en otras regiones cromosómicas activaron la apoptosis. Esto demuestra que la apoptosis no es el único mecanismo para destruir células que pueden ser precancerosas debido al daño del ADN y que existe una interferencia directa entre los telómeros y la autofagia.

El trabajo revela que, en lugar de ser un mecanismo que alimenta el crecimiento de células cancerosas (al canibalizar otras células para reciclar materias primas), la autofagia es en realidad una protección contra dicho crecimiento. Sin la autofagia, las células que pierden otras medidas de seguridad, como los genes supresores de tumores, avanzan a un estado de crisis de crecimiento descontrolado, daño desenfrenado del ADN y, a menudo, cáncer.

Una vez que el cáncer ha comenzado, el bloqueo de la autofagia aún puede ser una estrategia válida para "matar de hambre" a un tumor, como lo descubrió un estudio realizado en 2015 por Reuben Shaw, coautor del artículo actual.

Karlseder añade que "este trabajo es emocionante porque representa muchos descubrimientos completamente nuevos. No sabíamos que las células podían sobrevivir a la crisis; no sabíamos que la autofagia está involucrada. "La muerte celular en crisis; ciertamente no sabíamos cómo la autofagia previene la acumulación de daño genético. Esto abre un campo de investigación completamente nuevo que estamos ansiosos por continuar", ha añadido.

Los investigadores planean investigar más de cerca la división en las vías de muerte celular, donde el daño a los extremos de los cromosomas conduce a la autofagia, mientras que el daño a otras partes de los cromosomas conduce a la apoptosis.