Astrocitos defectuosos pueden conducir al Parkinson (Stem Cell Rep)


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Investigadores de la Universidad de Barcelona publican que las versiones defectuosas de los astrocitos están relacionadas con la acumulación de alfa-sinucleína, proteína tóxica que es el sello distintivo de la enfermedad de Parkinson. Los astrocitos estudiados, derivados de pacientes con Parkinson con una mutación genética que afecta a las funciones de limpieza celular, provocaron más acumulación alfa-sinucleína que los derivados de individuos sanos.

El trabajo, publicado en Stem Cell Reports, sugiere un papel importante para las células gliales en la enfermedad de Parkinson y ofrece posibles nuevos objetivos para desarrollar terapias. "Hemos demostrado que los astrocitos desempeñan un papel crucial en la enfermedad de Parkinson. Nuestros resultados muestran que los astrocitos de la enfermedad de Parkinson transfieren una proteína tóxica a las neuronas productoras de dopamina", dice la coautora y autora primera Angelique di Domenico, ex científica posdoctoral en el Instituto de Investigaciones de Biomédicas Bellvitge, de la Universidad de Barcelona.

Los astrocitos en forma de estrella extienden zarcillos ramificados alrededor de las sinapsis y a lo largo de los vasos sanguíneos. Un estudio previo postmortem encontró que los pacientes de Parkinson tenían una acumulación de alfa-sinucleína, una proteína que se acumula para formar cuerpos de Lewy, la patología característica de la enfermedad de Parkinson, tanto en sus neuronas como en sus astrocitos. Fue esta observación la que llevó a los investigadores a examinar el papel de los astrocitos en la enfermedad.

Usando células derivadas de pacientes de Parkinson con una mutación LRRK2, los científicos generaron células glia derivadas de células madre. El 15% de los casos de Parkinson están relacionados con una mutación genética heredada, y el 7% de todos los casos, heredados y esporádicos, están vinculados a un complejo de proteínas grandes llamado LRRK2. La función principal de LRRK2 aún se desconoce, pero parece desempeñar un papel en la dinámica mitocondrial y la autofagia, un proceso mediante el cual las células se descomponen y reconstruyen sus componentes dañados.

Luego, los investigadores utilizaron la edición del gen CRISPR para rastrear la alfa-sinucleína tóxica, ya que fue generada por los astrocitos derivados de células madre y transferida a las neuronas productoras de dopamina. "Encontramos que los astrocitos de la enfermedad de Parkinson contenían mitocondrias fragmentadas, así como varias vías de degradación celular interrumpidas, lo que lleva a la acumulación de alfa-sinucleína", dice di Domenico.

La acumulación de alfa-sinucleína hizo que las neuronas objetivo, las axas y las dendritas, se acortaran y desintegraran, lo que provocó la muerte neuronal, dice. En contraste, cuando se cultivaron astrocitos sanos con neuronas de pacientes con enfermedad de Parkinson, los axones y las dendritas se regeneraron y se evitó que la alfa-sinucleína se acumulara, lo que finalmente restablece la función neuronal, señala.

Los autores del trabajo utilizaron un medicamento, desarrollado para tratar la acumulación intracelular anormal de materiales tóxicos, en los astrocitos de la enfermedad de Parkinson. "Nos emocionamos al ver después del tratamiento que los procesos de degradación celular se restauraron y la alfa-sinucleína se eliminó completamente de los astrocitos de la enfermedad de Parkinson", explica Di Domenico.

"Estos resultados allanan el camino a nuevas estrategias terapéuticas que bloquean las interacciones patógenas entre las neuronas y las células gliales", agrega. Los próximos pasos de esta investigación será estudiar astrocitos del 85 al 90% de los casos de Parkinson que son esporádicos, sin causa genética conocida.