ASH 2022 – Los nuevos conocimientos sobre el microentorno del linfoma allanan el camino para una inmunoterapia más eficaz

Ecotipos y células del estroma

El tejido linfoide (linfático) es muy rico en diversidad celular y todos los tipos de células se comunican entre sí. El linfoma se apropia del microentorno, que pierde su arquitectura y se agrupa en un nicho que proporciona señales prosupervivencia y favorece la evasión inmunitaria. Los diversos componentes del microentorno tumoral se agrupan en patrones  denominados “ecotipos”.

El Dr. Maher Gandhi, director del Mater Research Institute (Brisbane, Australia), presentó algunos trabajos recientes que mostraban que los ecotipos se asocian con el desenlace de los pacientes y pueden estar sujetos a modificación terapéutica. “Es probable que los ecotipos del linfoma, es decir, la forma en la que las células tumorales se comportan antes del tratamiento, afecten al comportamiento después de la inmunoterapia celular”, afirmó. La aplicación de nuevas tecnologías, como la secuenciación del ARN de una única célula (sc-RNA-Seq) y la transcriptómica espacial, al microentorno tumoral puede ayudarnos con el diseño de la inmunoterapia celular utilizando moléculas pequeñas, anticuerpos o modificación génica”.

Las células más abundantes en el microentorno del estroma son los fibroblastos paraneoplásicos. Los fibroblastos paraneoplásicos coevolucionan con las células del linfoma: mientras que las actividades de los fibroblastos son de supresión tumoral (actúan como punto de control de la multiplicación del linfoma), los fibroblastos paraneoplásicos totalmente reprogramados ofrecen apoyo a las células tumorales. El Dr. Leandro Cerchietti, de Weill Cornell Medicine (Nueva York), presentó datos de su grupo que mostraban que la proteína HSF1 es fundamental para mantener el fenotipo protumoral de los fibroblastos paraneoplásicos en los linfomas y que la reprogramación de estos se modifica por el envejecimiento y la presión del tratamiento. “Existen dos formas de actuar sobre el estroma en el linfoma: restablecer los puntos de control del microentorno o eliminar los fibroblastos paraneoplásicos, propuso, mostrando datos preclínicos del uso de agentes hipometilantes e inhibidores de FGFR1. En el futuro, es probable que combinemos estrategias terapéuticas dirigidas a los fibroblastos paraneoplásicos y a las células del linfoma para mejorar la inmunoterapia, especialmente la terapia celular”.

Células inmunitarias y citocinas

No está claro qué impulsa los ecotipos específicos y cómo cambian cuando introducimos linfocitos CAR-T u otros agentes inmunomoduladores, pero en la resistencia a estos se ha implicado a algunos tipos de células específicos y sus actividades. El Dr. Frederick Locke, líder del Programa de Inmunoterapia Celular del Moffitt Cancer Center (Tampa, Florida, Estados Unidos), describió cómo las células mieloides supresoras influyen en la resistencia al tratamiento con linfocitos CAR-T y en su toxicidad en el linfoma no Hodgkin. “La inflamación sistémica se asocia con una menor eficacia de los linfocitos CAR-T en el linfoma de linfocitos B grandes”, explicó. La inflamación tumoral, que se caracteriza por genes de respuesta al interferón, provoca un aumento de la expresión de los ligandos de punto de control, la infiltración de células mieloides supresoras y el aumento de las células supresoras circulantes de origen mieloide. Estas características impiden la expansión y la eficacia de los linfocitos CAR-T”.

El Dr. Saad Kenderian, de Mayo Clinic (Rochester, Minnesotta, Estados Unidos), describió a continuación algunas estrategias para inhibir las células mieloides supresoras. En algunos modelos preclínicos, la inhibición del eje del factor de estimulación de las colonias de granulocitos y macrófagos mejoró la eficacia del tratamiento con linfocitos CAR-T y evitó su toxicidad. El ensayo en fase 1/2 ZUMA-19 demostró la seguridad de la combinación de linfocitos CAR-T CD19 con un anticuerpo monoclonal contra el factor de estimulación de las colonias de granulocitos y macrófagos humano en el linfoma de linfocitos B grandes. y concluyó :“Identificamos la IL-4 como un regulador clave del funcionamiento de los linfocitos CAR-T utilizando varios modelos independientes. La IL-4 provoca un estado de disfunción de los linfocitos CAR-T que se caracteriza por una firma transcripcional de agotamiento”. Esta citocina puede representar otra diana para mejorar la eficacia de la inmunoterapia.