ASH 2022 – La ciencia detrás del primer tratamiento con linfocitos CAR-T contra la leucemia aguda de linfocitos T

  • Univadis
  • Conference Report
El acceso al contenido completo es sólo para profesionales sanitarios registrados. El acceso al contenido completo es sólo para profesionales sanitarios registrados.

Mensajes fundamentales

  • Por primera vez se han administrado a un paciente con leucemia de linfocitos T recidivante tratamiento CART-T con bases modificadas.
  • Para la edición génica se ha utilizado un enfoque de edición de bases que evita el daño al ADN que se produce con otros métodos de edición génica.

Una paciente con leucemia de linfocitos T recidivante ha recibido tratamiento con éxito con un tratamiento con linfocitos CAR-T.

A la paciente, Alyssa, de 13 años (Leicester, Reino Unido), se le diagnosticó leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T en 2021. Recibió todos los tratamientos tradicionales actuales, incluyendo la quimioterapia y un trasplante de médula ósea, sin éxito.

Fue la primera paciente en inscribirse en el ensayo clínico TvT y, en mayo de 2022, ingresó en la unidad de trasplante de médula ósea del Great Ormond Street Hospital (Londres) para recibir linfocitos CAR-T de un donante voluntario sano, editados mediante una nueva tecnología de edición de bases desarrollada por un equipo de investigadores de la University College London (UCL) dirigido por el Dr. Waseem Qasim (Instituto de Salud Infantil Great Ormond Street de la UCL). A continuación, le colocaron un receptor quimérico para el antígeno para permitirles eliminar los linfocitos T malignos.

Después de 28 días, la paciente se encontró en remisión y pasó a recibir un segundo trasplante de médula ósea para restaurar su sistema inmunitario. Ahora, seis meses después del trasplante, se encuentra bien en casa con su familia.

Los investigadores presentaron los datos en la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Hematología en Nueva Orleans (Estados Unidos).

El mismo equipo implementó por primera vez el uso de linfocitos T con genoma modificado (linfocitos CAR-T) para tratar la leucemia de linfocitos B en 2015 e informó recientemente sobre ensayos para niños que utilizaban técnicas CRISPR/Cas9.

Hasta el momento ha sido difícil tratar otros tipos de leucemia, porque los linfocitos T modificados terminan atacándose entre sí durante el proceso de fabricación en el laboratorio.  Se necesitaron múltiples ediciones adicionales del ADN para generar bancos de linfocitos CAR-T “universales” contra los linfocitos T para este estudio.

Para crear estas células, se manipularon los linfocitos T de donantes sanos con cuatro cambios separados.

  1. Se eliminaron los receptores existentes, de forma que los linfocitos T de un donante pudieran almacenarse y utilizarse sin compatibilidad, lo que los convierte en “universales”.
  2. Se eliminó el marcador de linfocitos T CD7 para evitar la autoeliminación de los linfocitos T.
  3. Se eliminó CD52 para hacer que las células editadas fueran invisibles para algunas quimioterapias.
  4. Se añadió un receptor quimérico del antígeno que reconoce el receptor de linfocitos T CD7 en los linfocitos T leucémicos.  Las células se activan contra CD7 y reconocen y combaten la leucemia de linfocitos T.

Estas modificaciones se lograron mediante la edición de las bases, cambiando bases de nucleótidos específicos en el gen para CD7 de una citosina a una timina de forma que se creó un “codón de parada” que impedía que la maquinaria celular leyera las instrucciones completas terminando así la producción de CD7.

Los linfocitos CAR-T editados se dirigirán contra los linfocitos T del cuerpo de los pacientes, incluyendo los linfocitos T leucémicos. Si se tiene éxito, los pacientes reciben después un trasplante de médula ósea para restablecer sus sistemas inmunitarios disminuidos. 

En comparación con otras técnicas de edición, como TALENS o CRISPR/Cas9, el nuevo enfoque de edición de bases actúa sin provocar roturas en el ADN, lo que permite más ediciones, con menos riesgo de efectos no deseados en los cromosomas. La técnica también está investigándose para intentar corregir cambios perjudiciales en el código de ADN para diversas afecciones hereditarias.