ASCO 2023 - Respuestas a la inmunoterapia contra el cáncer: sigue tu instinto

Un ecosistema microscópico

El microbioma intestinal es un vasto ecosistema formado por aproximadamente 100 billones de microorganismos, que poseen más de tres millones de genes y producen numerosos metabolitos. Ciertos metabolitos, como los ácidos grasos de cadena corta, promueven la activación de las células inmunitarias innatas y adaptativas a nivel local y sistémico. Además, el microbioma intestinal influye en la maduración y funcionalidad de las células dendríticas y modula la producción de moléculas de señalización inmunitaria como las citocinas. Esta activación de los componentes del sistema inmunitario puede ser crucial para combatir el microambiente tumoral y detener la progresión del cáncer. Sin embargo, los mecanismos moleculares exactos que subyacen a la modulación por el microbioma intestinal de las respuestas inmunitarias y las respuestas del organismo a la inmunoterapia contra el cáncer aún no se conocen del todo.

Descubriendo a los aliados ocultos

En 2018 el impacto del microbioma intestinal en la respuesta del organismo a los inhibidores del punto de control inmunitario en el cáncer fue reconocido por Nature tras la publicación de varios estudios pioneros que arrojaron luz sobre esta influyente relación.

Vidya Gopalakrishnan, del MD Anderson Cancer Center, y sus colegas identificaron diferencias específicas en la composición bacteriana de la microbiota intestinal entre los pacientes con melanoma que respondieron y los que no respondieron a la terapia contra el ligando de muerte celular programada-1 (PD-1). Los pacientes que respondieron presentaban niveles más elevados de Faecalibacterium, mientras que los que no lo hicieron tenían abundancia de Bacteroidales. El análisis del microentorno tumoral demostró que los pacientes que respondían al tratamiento presentaban una correlación positiva entre la abundancia de Faecalibacterium y la infiltración de células T CD8+.

Bertrand Routy, del Instituto de Salud e Investigación Médica de Francia, y sus colegas descubrieron que la elevada abundancia de Akkermansia muciniphila en el microbioma intestinal de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico y carcinoma de células renales se correlacionaba con respuestas positivas al tratamiento anti-PD-1.

Para establecer un vínculo mecanicista, ambos grupos realizaron trasplantes de microbiota fecal de pacientes a ratones libres de gérmenes. Gopalakrishnan y sus colaboradores observaron que los ratones que recibían muestras de heces de pacientes que habían respondido al trasplante mostraban una reducción del crecimiento tumoral, un aumento de los niveles de linfocitos T CD8+ y una mayor respuesta al bloqueo PD-1, en comparación con los ratones que recibían heces de pacientes que no habían respondido al trasplante. De forma similar, Routy et al. demostraron que los ratones con sarcomas que habían recibido heces de respondedores presentaban un retraso en el crecimiento tumoral y una mayor densidad de células T CXC-receptor de quimiocinas 3+CD4+. En los ratones que habían recibido heces de no respondedores, los esfuerzos para recolonizar la comunidad de A. muciniphila en el intestino restablecieron el deterioro de la eficacia de la terapia anti-PD-1.

Aplicabilidad en la práctica clínica

Dos ensayos clínicos recientes han aportado más pruebas que respaldan estas observaciones in vivo. El primero fue un estudio de fase I de trasplante de microbiota fecal en pacientes con melanoma en los que había fracasado al menos una línea de bloqueo de PD-1. El segundo fue un estudio de fase II que investigó la combinación de trasplante de microbiota fecal con el tratamiento con anticuerpos anti-PD-1 en pacientes con melanoma resistente/refractario a PD-1. Ambos estudios demostraron la seguridad de la combinación trasplante de microbiota fecal/inhibidores del punto de control inmunitario y demostraron la inhibición de la resistencia a inhibidores del punto de control inmunitario en un subgrupo de pacientes con melanoma que recibieron trasplantes fecales de pacientes que respondieron bien a inhibidores del punto de control inmunitario.

Estos éxitos se han ampliado para demostrar que los trasplantes de microbiota fecal de voluntarios sanos a pacientes con melanoma metastásico sin tratamiento mejoraron la tasa de respuesta objetiva al bloqueo de PD-1 en aproximadamente un 20 %.

Antibióticos con tratamiento con inhibidores del punto de control inmunitario: una apuesta arriesgada

Para evaluar la influencia de los antibióticos en los beneficios clínicos del tratamiento con inhibidores del punto de control inmunitario, Lisa Derosa, del Gustave Roussy Cancer Campus (Francia), y sus colegas realizaron un metanálisis exhaustivo de 38 estudios en los que participaron 11.959 pacientes tratados con anticuerpos anti-PD-1/PD-L1, anticuerpos anti-CTLA4 o una combinación de ambos. Entre los pacientes incluidos, 2.804 recibieron antibióticos antes o después de la inmunoterapia inicial.

Los resultados indicaron un aumento significativo de las tasas de mortalidad entre los que habían recibido antibióticos. El cociente de riesgo de mortalidad fue de 1,81 (IC 95 %, 1,50-2,17), lo que implica un riesgo de muerte 1,81 veces superior al de los pacientes que no recibieron antibióticos, lo que demuestra una clara asociación entre el uso de antibióticos y los resultados negativos del tratamiento. Especialmente destacable fue la hazard ratio(HR) de 2,26 (IC 95%, 1,76-2,90) cuando los antibióticos se administraron antes de iniciar la inmunoterapia.

Una herramienta de diagnóstico revolucionaria

En la actualidad, no hay consenso sobre una firma definitiva del microbioma intestinal que pueda predecir con fiabilidad la resistencia a la inmunoterapia en la práctica clínica. Por este motivo, se llevó a cabo un estudio prospectivo financiado por la Unión Europea, Oncobiotics, para evaluar si la composición taxonómica de la microbiota intestinal durante el tratamiento con inhibidores del punto de control inmunitario se correlaciona con la supervivencia en pacientes con cáncer.

Se recogieron muestras fecales de pacientes franceses y canadienses con cáncer de pulmón no microcítico avanzado antes y durante el tratamiento con inhibidores del punto de control inmunitario y se analizó la secuenciación del genoma completo de las especies de microbiota presentes. Se analizó la asociación de las redes topológicas agrupadas (SGI por sus siglas en inglés) en grupos de interacción de especies con la respuesta al tratamiento con inhibidores del punto de control inmunitario. 40 bacterias nocivas (SIG1) se asociaron con la ausencia de respuesta a los inhibidores del punto de control inmunitario, y 34 especies beneficiosas (SIG2) se vincularon con una respuesta positiva al tratamiento con inhibidores del punto de control inmunitario. La cohorte de descubrimiento estaba formada por pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, y para validar los datos se utilizaron tres cohortes independientes de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, carcinoma de células renales y cáncer urotelial. 

A los pacientes se les asignó una supervivencia global y una puntuación monodimensional (TOPOSCORE) basada en su relación SIG1/SIG2. Se clasificaron en grupos disbióticos y eubióticos en función de su TOPOSCORE. Los pacientes del grupo eubiótico mostraron una mediana de supervivencia global (HR, 0,50; p<0,0001) y libre de progresión (HR, 0,42; p=0,0012) significativamente mayor que la de los pacientes del grupo disbiótico. 

Animados por los resultados positivos, los investigadores desarrollaron una prueba fácil de usar capaz de identificar las bacterias de interés en muestras fecales de pacientes con cáncer en 48 horas. 

"TOPOSCORE mejorará la estratificación de los pacientes y las tasas de éxito del tratamiento con inhibidores del punto de control inmunitario al identificar a los pacientes disbióticos y orientar las intervenciones centradas en la microbiota", afirma Derosa, ganadora del Premio al Mérito “Conquistar el Cáncer” 2023 de la Fundación ASCO en reconocimiento a su abstract.

Este contenido fue publicado originalmente en Univadis.com