ASCO 2023 - Luz al final del túnel para el cáncer de mama ER+

Inhibidores de CDK4/6

El crecimiento del cáncer de mama ER+ depende de la actividad de la proteína ciclina D1, que se une y activa las cinasas dependientes de ciclinas 4/6 (CDK4/6), promoviendo la entrada en el ciclo celular. Los inhibidores de CDK4/6 provocan la detención del ciclo celular y detienen la proliferación de las células cancerosas. Los inhibidores de CDK4/6, como abemaciclib, palbociclib y ribociclib, se utilizan cada vez más en combinación con el tratamiento hormonal para tratar a pacientes con cáncer de mama ER+, como adyuvantes o como tratamiento de primera línea para las metástasis. Estos tres inhibidores de la CDK4/6 suelen ser bien tolerados, siendo el recuento bajo de leucocitos (neutropenia) un efecto secundario frecuente. 

Según el estudio monarchE el abemaciclib adyuvante más el tratamiento hormonal mejoraron la supervivencia libre de enfermedad en pacientes con dos tipos de cáncer de mama ER+ con alto riesgo de recurrencia: cáncer de mama con receptores hormonales positivos (RH+) y receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 negativo (HER2-). El estudio descubrió que los beneficios de la terapia combinada se mantenían incluso después de finalizar el tratamiento, en comparación con el tratamiento hormonal solo, como se muestra en un artículo reciente. 

Por otra parte, el tratamiento adyuvante con palbociclib más tratamiento hormonal en el ensayo PALLAS no consiguió mejorar los resultados de supervivencia libre de enfermedad invasiva en estos dos subgrupos. 

Por lo tanto, se recomienda una combinación de abemaciclib y tratamiento hormonal como tratamiento de referencia en el contexto adyuvante de los cánceres de mama ER+ de alto riesgo.

El tratamiento estándar actual de primera línea para los cánceres de mama ER+ en el contexto metastásico es un inhibidor de la aromatasa más un inhibidor de CDK4/6. Aunque los tres inhibidores de CDK4/6 mejoraron la supervivencia sin progresión en pacientes con cáncer de mama metastásico ER+, el análisis del estudio PALOMA-2 presentado en ASCO 2022 mostró que palbociclib no mejoró la supervivencia global. Abemaciclib y ribociclib obtuvieron mejores resultados en la mejora de la supervivencia global. "Estos resultados han llevado a un cambio general en el uso de palbociclib con inhibidor de la aromatasa como estándar", comentó Nicholas C. Turner de The Royal Marsden NHS Foundation Trust en Londres, Reino Unido.

Degradadores selectivos de los receptores de estrógenos 

Sin embargo, el tratamiento hormonal más inhibidores de CDK4/6 puede dar lugar a varios cambios mutacionales y fenotípicos en los tumores que limitan su sensibilidad al tratamiento posterior con otras terapias. Aproximadamente el 30 % de las pacientes adquieren mutaciones en el gen ESR1 tras presentar progresión tumoral con inhibidores de la aromatasa y, según un artículo de 2018, más del 5 % de las pacientes tenían mutaciones ESR1 detectables en la primera recaída del cáncer de mama. Estas mutaciones se asocian con un mal pronóstico y predicen una mala respuesta al tratamiento con inhibidores de la aromatasa. 

Por ello, se han desarrollado degradadores selectivos de los receptores de estrógenos orales (SERD) para mejorar las terapias dirigidas al receptor de estrógenos. Estas sustancias ofrecen un tratamiento hormonal oral alternativo para las pacientes que han desarrollado resistencia a los inhibidores de la aromatasa y a los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos. 

El fulvestrant, un análogo esteroideo del estradiol, fue el primer SERD aprobado. Sin embargo, la monoterapia con fulvestrant ha mostrado una eficacia limitada en pacientes que han presentado progresión tumoral previamente con inhibidores CDK4/6. El uso de fulvestrant también dio lugar a una reducción de la tasa de supervivencia libre de progresión en el cáncer de mama con mutación ESR1.

Basándose en los resultados del ensayo de fase 3 EMERALD, el elacestrant ha sido aprobado recientemente para pacientes con cáncer de mama ER+/HER2- y pacientes con mutaciones ESR1 que hayan presentado progresión tumoral previa con el tratamiento con inhibidores CDK4/6 más un inhibidor de la aromatasa. Sin embargo, los médicos deben evitar recomendar elacestrant a pacientes ER+ con progresión tumoral temprana con inhibidores CDK4/6. 

Según los resultados del ensayo de fase 2 SERENA-2, un tercer SERD, camizestrant, también demostró resultados de supervivencia superiores a los de fulvestrant en pacientes con cáncer de mama ER+ HER2- (en particular, aquellas con mutaciones ESR1) que presentaron progresión tumoral tras al menos un tratamiento hormonal en el contexto avanzado.

"Comprobar el estado mutacional de ESR1 de una paciente mediante el análisis de biopsia líquida podría guiar nuestras decisiones de tratamiento", afirmó Cristina Hernando, del Hospital Clínico Universitario San Carlos, Madrid, España.

En 2022, el ensayo PADA-1 demostró mejores resultados cuando las pacientes tratadas con un inhibidor de la aromatasa más palbociclib en las que se identificó precozmente la mutación ESR1 en plasma se cambiaron a fulvestrant más palbociclib, en comparación con las que continuaron con el mismo tratamiento.

Identificación y tratamiento de pacientes con mayor riesgo de recaída

Los cánceres de mama luminales (ER+ PR+ HER2- o ER+ PR- HER2+) tienen un riesgo muy bajo pero continuo de recidiva de la enfermedad (tasa anual del 1 %), a pesar de ser mucho menos agresivos que el cáncer de mama triple negativo o el cáncer de mama HER2. Michael Gnant, de la Universidad Médica de Viena, señaló que los cánceres de mama ER+ tienen un "riesgo de recurrencia a largo plazo con un riesgo residual significativo, incluso después de 5 años". 

Un artículo de 2017 mostró que, después de cinco años de tratamiento hormonal, el grado tumoral basal y el estado ganglionar podrían predecir el riesgo de recurrencia a largo plazo a distancia durante al menos 20 años. Los riesgos oscilan entre el 10 % y el 41 % en función de si el cáncer de mama está en estadio T1 y ganglios negativos (T1N0) o en estadio T2 con 4-9 ganglios afectados (T2N4-9), respectivamente. Además, investigaciones recientes han indicado que la presencia de ADN tumoral circulante más de cinco años después del diagnóstico puede ayudar a identificar el riesgo de recidivas tardías en mujeres con cáncer de mama de alto riesgo HR+ o HER2-.

A lo largo de los años, varios estudios han demostrado los beneficios del tratamiento hormonal adyuvante prolongado en la reducción del riesgo de recurrencia de la enfermedad en pacientes con cáncer de mama ER+. Sin embargo, la cuestión de si se debe ampliar el tratamiento hormonal adyuvante estándar de cinco años a siete o diez años sigue sin resolverse. En abril de 2023, el Grupo de Consenso de St. Gallen recomendó una duración de cinco años del tratamiento hormonal en el cáncer de mama en estadio I y en la enfermedad con ganglios negativos en estadio II, de siete a ocho años en la enfermedad con ganglios positivos en estadio II y una duración de diez años en la enfermedad en estadio III.  

Aunque el cumplimiento de estos tratamientos durante periodos más largos se asocia a muchos efectos adversos en términos de efectos secundarios, Gnant afirmó que "siempre hay soluciones alternativas y la comunicación médico-paciente es el factor más importante para garantizar el cumplimiento de la medicación."

Este contenido fue publicado originalmente en Univadis.com