ASCO 2020 — El entrectinib es eficaz en los casos de cáncer pediátrico con anomalías moleculares raras

Por qué es importante

• Diversos tipos de cáncer pediátrico albergan mutaciones y fusiones en NTRK1/2/3, ROS1 y ALK, que actúan como iniciadores oncogénicos, especialmente de gliomas de gran malignidad, fibrosarcomas infantiles y tumores mielofibroblásticos inflamatorios.
• El entrectinib es un inhibidor de la tirosina cinasa de TRK/ROS1/ALK activo en el SNC por vía oral.

Diseño del estudio

• Después de que se determinara que la dosis recomendada era 550 mg/m²/día en todos los participantes incluidos, se incluyeron cohortes de ampliación con tumores sólidos/SNC con fusiones génicas (NTRK1/2/3 y ROS1).
• Hasta el 1 de julio de 2019 (fecha límite de los datos), se habían evaluado la respuesta completa, la respuesta parcial, la estabilidad de la enfermedad y la progresión de la enfermedad de 34 pacientes (edades de 4,9 meses a 20 años; mediana de edad: 7 años).
• Las respuestas en pacientes con enfermedad con fusión se evaluaron mediante revisión central independiente enmascarada y se produjeron a dosis ≥400 mg/m².
• Financiación: Hoffman-La Roche.

​Resultados clave

• La tasa de respuesta objetiva (total de respuesta completa + respuesta parcial) fue:
  • del 86 % en la enfermedad con fusión frente al
  • 5 % en enfermedad sin ella.
• La SSP fue:
  • de 17,5 meses con enfermedad con fusión frente a
  • 1,9 meses con enfermedad sin ella.
• Los datos de seguridad globales fueron coherentes con las observaciones anteriores; se recopilaron datos adicionales sobre fracturas óseas.
• El equilibrio global entre riesgo y beneficio fue positivo, especialmente en los gliomas de gran malignidad.
• Los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento que se notificaron con mayor frecuencia incluyeron: ganancia de peso (n = 14), elevación de la creatinina (n = 13), anemia (n = 13), náuseas (n = 11), aumento de la alanina aminotransferasa (n = 10), aumento de la aspartato aminotransferasa (n = 10), disminución de los neutrófilos (n = 9) y fracturas óseas (n = 7, de las cuales 4 estaban relacionadas con el tratamiento).
• El 8,8 % de los pacientes interrumpió el tratamiento debido a los efectos adversos y se redujo la dosis del 32,4 % por el mismo motivo.

Limitaciones

• Se incluyó una cantidad pequeña de pacientes.

​Comentario del experto

• «La investigación en los pacientes con cáncer con anomalías moleculares muy poco frecuentes puede resultar difícil», afirma Steven Lemery, director de la división de Oncología 3, Oficina de Enfermedades Oncológicas en la FDA, que subrayó 2 preguntas que necesitan respuestas: «¿Cómo podemos medir los beneficios?» y «¿Cómo podemos evaluar la toxicidad y la relación entre riesgo y beneficio cuando resulta difícil la evaluación de los beneficios?»
• «Debemos tener en cuenta el contexto», afirma e incluir «la magnitud del efecto, la localización del tumor y su carga, los tratamientos de los que se dispone, la durabilidad de la respuesta y la prevalencia de la enfermedad. Los oncólogos reguladores tendrán que evaluar, a la luz de las opiniones de los pacientes y de los oncólogos, si incluso un efecto antitumoral modesto en una población de pacientes extremadamente rara puede ser de ayuda».