¿Antibióticos de corta o larga duración en la neutropenia febril?

El ensayo se llevó a cabo en pacientes con neutropenia febril inexplicable que resultó de quimioterapia intensiva o trasplante de células progenitoras hematopoyéticas. Los pacientes fueron asignados al azar para recibir un ciclo corto de tres días o un protocolo de tratamiento prolongado de terapia con antibióticos carbapenémicos (imipenem-cilastatina o meropenem).

No hubo diferencias significativas en la tasa de fracaso del tratamiento en los dos grupos. Sin embargo, más pacientes en el grupo de tratamiento corto experimentaron eventos adversos graves y hubo más muertes en este grupo de tratamiento, en comparación con el grupo de tratamiento prolongado; particularmente entre los pacientes que no estaban afebriles después de tres días de tratamiento.

"El tratamiento corto no fue inferior al tratamiento prolongado con respecto al fracaso del tratamiento", aclararon los investigadores, dirigidos por el Dr. Nick A. de Jonge, del Departamento de Hematología de la Vrije Universiteit Amsterdam, en Ámsterdam, Países Bajos. "Sin embargo, debido a que la seguridad de la interrupción temprana no está clara en pacientes con fiebre persistente, recomendamos estar atentos a las infecciones que no son sensibles a carbapenémicos y la restitución temprana del tratamiento empírico en pacientes que se están deteriorando".

El estudio fue publicado en The Lancet Hematology el 9 de junio.

En un editorial adjunto, el Dr. Benjamin W. Teh, Ph. D., del Departamento de Enfermedades Infecciosas en el Centro Oncológico Peter MacCallum, en Melbourne, Australia, dijo que a pesar de "una cantidad cada vez mayor de evidencia" que apoya el uso de ciclos más cortos de antibióticos en estos pacientes, la adopción en la práctica clínica "sigue siendo pobre".^[2]

El nuevo estudio tiene "varios aspectos" que además "plantean desafíos para su implementación en la práctica clínica", comentó el editorialista.

En particular, las herramientas de análisis y diagnóstico microbiológico para detectar infecciones no son lo suficientemente rápidas para el periodo de tiempo requerido o no son lo suficientemente sensibles.

No obstante, sugirió que "la incorporación de un umbral clínico, como la resolución de la fiebre, probablemente mejoraría la aceptabilidad de la reducción temprana o el cese de antibióticos para la fiebre neutropénica indiferenciada para los médicos".

Pacientes con alto riesgo de infecciones

En su artículo, los autores enfatizan que los pacientes que reciben quimioterapia intensiva o que se someten a un trasplante de células progenitoras hematopoyéticas por neoplasias malignas hematológicas "corren un alto riesgo de infecciones" si experimentan neutropenia inducida por quimioterapia.

Se ha demostrado que los antibióticos de amplio espectro son efectivos para reducir la mortalidad e "históricamente, los médicos se han mostrado reacios a interrumpir el tratamiento antibiótico empírico en pacientes inmunocomprometidos", comentaron.

Sin embargo, continuar con los antibióticos aumenta el riesgo de un tratamiento innecesariamente prolongado, infecciones recurrentes y resistencia a los antimicrobianos.

El resultado, señalaron los investigadores, es que la práctica clínica "varía mucho en todo el mundo" y las directrices "difieren considerablemente", a pesar de análisis recientes que indican que los ciclos cortos de antibióticos de menos de cuatro días no se asocian con peores resultados.

Sin embargo, la seguridad de los antibióticos de corta duración para los pacientes que experimentan fiebre de origen desconocido durante la neutropenia ha sido menos clara, y esto llevó al equipo a centrarse en esta población específica de pacientes.

Los 292 pacientes inscritos en el ensayo se habían sometido a quimioterapia intensiva o trasplante de células progenitoras hematopoyéticas por una neoplasia maligna hematológica en uno de los seis hospitales de los Países Bajos. La mediana de edad fue de 59 años y el 29 % eran mujeres. La mayoría (73 %) de los pacientes se habían sometido a trasplante de células progenitoras hematopoyéticas.

Se consideró que todos los pacientes tenían un alto riesgo de neutropenia (definida como un recuento de neutrófilos < 0,5 x10⁹/l esperado durante ≥ 7 días) al inicio de la fiebre inexplicable.

Inicialmente, todos los pacientes fueron tratados con imipenem-cilastatina intravenosa 500 mg, cuatro veces al día, o meropenem intravenoso 1.000 mg, tres veces al día, al inicio de la fiebre.

Desde las 48 horas hasta las 72 horas después de iniciar el tratamiento, los pacientes fueron asignados al azar en una proporción de 1:1 para recibir un curso corto de tratamiento, en el que el antibiótico carbapenem se interrumpió 72 horas después de comenzar la terapia, o un curso prolongado.

En el grupo de tratamiento prolongado, se continuó con carbapenem hasta la recuperación de neutrófilos o durante un total de nueve días de tratamiento, lo que ocurriera primero. Si el paciente había estado febril en los cinco días antes del final del periodo de tratamiento, se continuaba con el antibiótico hasta un máximo de 14 días.

"En general, el tratamiento con antibióticos fue dos días más corto en el grupo de tratamiento corto, lo cual fue una reducción menor a la esperada", señalaron los investigadores. "La reducción más baja de lo esperado se debió a que los participantes se salieron del protocolo y recibieron un tratamiento prolongado de acuerdo con las pautas locales".

En un análisis por intención de tratar que incluyó a 281 pacientes, no hubo diferencias significativas en las tasas de fracaso del tratamiento (un criterio de valoración compuesto incluía fiebre recurrente, shock séptico, insuficiencia respiratoria y muerte). La tasa fue del 19 % en el grupo de tratamiento corto frente al 15 % en el grupo de tratamiento prolongado (p = 0,25).

Se observó un cuadro similar en un análisis por protocolo de 225 pacientes, en el que el 23 % de los que recibieron tratamiento de corta duración experimentaron fracaso del tratamiento, frente al 16 % del grupo de tratamiento prolongado (p = 0,11).

La proporción de pacientes con eventos adversos graves fue mayor en el grupo de tratamiento corto que en los que recibieron tratamiento prolongado, con un 16 % frente al 10 %. En particular, la tasa de reingreso hospitalario fue mayor en el grupo de tratamiento corto, con un 10 % frente a un 7 %.

En general, los eventos adversos de grado 3 a 5 más comunes fueron mucositis (un 20 % de los pacientes de ciclo corto frente al 29 % de los pacientes de tratamiento prolongado), fiebre de origen desconocido (un 18 % frente a un 16 %) y bacteremia (un 13 % frente a un 13 %).

El equipo también informó que hubo cinco muertes dentro de los 30 días posteriores a la recuperación de neutrófilos en el grupo de tratamiento corto. Estas muertes se atribuyeron a leucemia progresiva en dos pacientes, candidemia en dos pacientes y Enterococcus faeciumbacteremia y neumonitis inducida por fármacos en un paciente.

Un paciente murió en el grupo de tratamiento prolongado. La causa de la muerte fue candidemia.

Ninguna de las muertes se debió a infecciones sensibles a carbapenémicos, señalaron los investigadores. Destacaron que las "muertes no estaban relacionadas con la duración más corta del tratamiento antibiótico que recibieron".

El análisis de subgrupos indicó que el fracaso del tratamiento fue más frecuente entre los participantes con fiebre persistente después del día tres en el grupo de tratamiento corto que en el grupo de tratamiento prolongado, al igual que el exceso de mortalidad y los eventos adversos graves.

"La mayor tasa de eventos adversos graves y la mayor mortalidad general y relacionada con la infección después de la recuperación de neutrófilos en el grupo de tratamiento corto es un hallazgo preocupante y no bien comprendido que podría impedir la introducción segura del tratamiento a corto plazo en la práctica general", escribieron los autores.

"Por lo tanto, no recomendamos esta estrategia en pacientes con fiebre continua después de tres días de terapia antibiótica empírica", agregaron.

El estudio fue financiado por Netherlands Organisation for Health Research and Development y Fonds NutsOhra. Los autores han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

Este contenido fue publicado originalmente en Medscape.com y adaptado para Medscape en español, parte de la Red Profesional de Medscape.