AIDS 2022 — ¿Podrá la tecnología de ARNm producir una vacuna contra el VIH?

Desafíos y expectativas (Lynn Morris, Sudáfrica)

En un momento en el que los científicos de todo el mundo han puesto sus esperanzas en la tecnología de ARNm para obtener una vacuna contra el VIH, no debe pasarse por alto que, a diferencia del SARS-CoV-2, cuyo genoma es relativamente estable y desencadena la aparición de anticuerpos neutralizantes en apenas unas semanas, el genoma del VIH es muy mutable y tarda años en evocar respuestas amplias de los anticuerpos neutralizantes. La elección del inmunógeno plantea además otras complicaciones ya que la glucoproteína de la envoltura del VIH es un complejo muy glucosilado que, a diferencia de la proteína de la espícula del SARS-CoV-2, provoca una respuesta compuesta. Sin embargo, debido a sus propiedades únicas tales como (a) la expresión endógena de las glucoproteínas naturales de la envoltura (b) la estimulación inmunitaria de hasta una semana, (c) la administración basada en nanopartículas a las células inmunitarias relevantes, lo que obtiene respuestas humorales y de los linfocitos T colaboradores foliculares, (d) la facilidad del desarrollo y de la modificación, y (e) un perfil de seguridad superior, es posible que el ARNm responda a nuestras expectativas. La realización de procesos paralelos y la amplia participación de la industria, como en la vacuna contra la COVID-19, aceleraría la investigación para el desarrollo de una vacuna contra el VIH.

Los ensayos de IAVI/Moderna arrojan esperanza (Bill Schief, Estados Unidos)

El Dr. Schief ofrece una descripción general de los antígenos de la vacuna contra el VIH en desarrollo clínico, liderado por una asociación entre la Iniciativa Internacional de Vacunas contra el sida (International AIDS Vaccine Initiative, IAVI) y Moderna. El ensayo en fase 1 IAVI G001 es la primera prueba en seres humanos en el intento de desarrollar una pauta de vacunación en varios pasos que proporcione protección contra el VIH estimulando distintos tipos de anticuerpos neutralizantes mediante “manipulación de la estirpe germinal”. El inmunógeno eOD-GT8 60mer más AS01_B (un potente adyuvante) fue seguro y se toleró bien y, después de 1-2 inyecciones, provocó la respuesta deseada de los linfocitos B (anticuerpos de clase VRC01) en el 97 % de los receptores. Además, la segunda vacunación aumentó los niveles de mutación y la afinidad. El ensayo IAVI G002 se determinará si una dosis de refuerzo adicional de inmunógeno codificado por ARNm (Core-g28v2 60mer) después del GT8 codificado por ARNm produce una mayor maduración de los linfocitos B. Recientemente se inició otro ensayo en fase 1, IAVI G003, en Sudáfrica y Ruanda, para evaluar si el GT8 codificado por ARNm que se está evaluando en IAVI G002 en la población estadounidense lleva a respuestas similares en la población africana.

Cuando se le preguntó sobre la existencia de un plan B, el Dr. Schief se mostró optimista en que el ARNm es una tecnología que no es estática y el ligero ajuste de las fórmulas de ARNm puede dar lugar a respuestas aún mejores en el futuro.

Prueba de trímeros naturales (Sharon Riddler, Estados Unidos)

La Dra. Riddler explica el diseño del estudio multicéntrico en fase 1 HVTN 302. El estudio, actualmente en curso, está diseñado para evaluar si las vacunas de ARNm con los trímeros del VIH BG505 MD39.3, BG505 MD39.3 gp151 y BG505 MD39.3 gp151 CD4KO, en formas solubles o unidas a membrana, son seguras y se toleran bien entre las personas que no están infectadas por el VIH y si producirán anticuerpos neutralizantes autólogos. Un total de 108 participantes adultos sanos, asignados a 6 grupos de 18 participantes cada uno, recibirán 100 o 250 mcg de alguna de las 3 vacunas. Después de 2 semanas de la primera vacunación, se evaluará la seguridad de los primeros 12 participantes en cada grupo. La implantación de un plan de aumento escalonado de la dosis implicará la inscripción en los grupos de dosis elevada después de que se cumplan los criterios de seguridad en los grupos de dosis baja. Aunque los resultados del análisis principal se esperan para principios de 2023, los datos preliminares de inmunogenicidad podrían estar disponibles antes.

El éxito de la vacuna frente a la COVID-19 es una gran motivación (Georgia Tomaras, Estados Unidos)

La Dra. Tomaras comienza analizando las estrategias generales que impulsan el desarrollo de la vacuna contra el VIH-1: la inducción de linfocitos T CD8⁺ que matan las células infectadas por el VIH-1, anticuerpos distintos de los anticuerpos neutralizantes que protegen de la transmisión del VIH-1 y anticuerpos neutralizantes. A pesar de que la inducción de los anticuerpos neutralizantes es el objetivo final debido a su correlación inversa demostrada con el riesgo de VIH, esto todavía no se ha logrado mediante la vacunación y rara vez se provoca en la infección. Por el contrario, la infección por el SARS-CoV-2 y la vacunación pueden producir anticuerpos neutralizantes eficaces con facilidad. En los estudios en curso de la vacuna de ARNm contra el VIH se intenta aumentar la potencia y la amplitud de los anticuerpos neutralizantes para mediar primero mediante neutralización autóloga seguida de neutralización heteróloga, además de maximizar la especificidad del epítopo sobre el objetivo y minimizar la especificidad del epítopo fuera de él.

En cuanto al futuro, reitera las otras diferencias notables analizadas por la Dra. Morris: la diversidad y complejidad de los epítopos del VIH-1 notablemente más elevadas que las del SARS-CoV-2. Superando estas diferencias, se aplicaron las lecciones aprendidas de los exitosos ensayos de eficacia de las vacunas contra el VIH candidatas para avanzar en el desarrollo de las vacunas contra el SARS-CoV-2, lo que finalmente dio lugar a su despliegue en el plazo de un año. Los futuros ensayos clínicos pueden obtener resultados satisfactorios para el VIH.