Actuar sobre las células microgliales podría ser útil para combatir el Alzheimer (J Exper Med)


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Una nueva investigación ha encontrado que las células de la microglía, que se activan a medida que se acumulan los ovillos neurofibrilares de proteína tau característicos del Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas, forman la relación crucial entre la acumulación de proteínas y el daño cerebral.

El estudio, publicado en el Journal of Experimental Medicine, muestra que eliminar tales células reduce drásticamente el daño cerebral ligado a tau en ratones, y sugiere que la supresión de estas células podría prevenir o retrasar la aparición de la demencia en las personas.

"En este momento, muchas personas están tratando de desarrollar nuevas terapias para la enfermedad de Alzheimer, porque las que tenemos simplemente no son efectivas -admite el autor principal, David Holtzman, de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en San Luis (Estados Unidos)-. Si pudiéramos encontrar un medicamento que desactive específicamente las células de la microglía justo al comienzo de la fase de neurodegeneración de la enfermedad, valdría la pena evaluarlo en las personas".

Holtzman y colegas habían demostrado previamente que la microglía limita el desarrollo de una forma nociva de tau. Pero también sospechaban que las células microgliales podrían ser un arma de doble filo. Más adelante en el curso de la enfermedad, una vez que se han formado los ovillos de tau, los intentos de las células de atacar a esos ovillos podrían dañar las neuronas cercanas y contribuir a la neurodegeneración.

Para comprender el papel de las células microgliales en la neurodegeneración impulsada por tau, Holtzman, Yang Shi y colegas estudiaron ratones genéticamente modificados que llevan una forma mutante de tau humana que se agrupa fácilmente. Típicamente, estos ratones comienzan a desarrollar enredos de tau alrededor de los 6 meses de edad y exhiben signos de daño neurológico a los 9 meses.

Luego, los investigadores centraron su atención en el gen APOE. Modificaron genéticamente a los ratones para transportar la variante APOE4 humana o ningún gen APOE. Previamente habían demostrado que APOE4 amplifica los efectos tóxicos de la proteína tau en las neuronas.

Durante tres meses, comenzando cuando los ratones tenían 6 meses de edad, alimentaron a algunos animales con un compuesto para agotar la microglía en sus cerebros. Otros ratones recibieron placebo para la comparación.

Los cerebros de los ratones con ovillos de tau y la variante genética de alto riesgo se redujeron severamente y se dañaron a los 9,5 meses de edad, siempre y cuando la microglía también estuviera presente. Si el compuesto hubiera eliminado la microglía, los cerebros de los ratones se veían esencialmente normales y saludables con menos evidencia de formas dañinas de tau a pesar de la presencia de la forma riesgosa de APOE.

Además, los ratones con microglía y tau humana mutante pero sin APOE también tuvieron un daño cerebral mínimo y menos signos de enredos de tau dañinos. Experimentos adicionales mostraron que las células microgliales necesita APOE para activarse. Las células que no se han activado no destruyen el tejido cerebral ni promueven el desarrollo de formas dañinas de tau, señalan los investigadores.

"La microglia conduce la neurodegeneración, probablemente a través de la muerte neuronal inducida por la inflamación -explica Shi-. Pero incluso si ese es el caso, si no tienes microglia, o tienes microglia pero no se pueden activar, las formas dañinas de tau no progresan a una etapa avanzada y no obtienes daño neurológico".

Los hallazgos indican que las células microgliales son la pieza clave del proceso neurodegenerativo, y una diana atractiva para prevenir el deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer, la encefalopatía traumática crónica y otras enfermedades neurodegenerativas.