AACR 2022 — Breve historia del oncogén KRAS

Puntos clave

• En 1976, Harold Varmus y Mike Bishop informaron de que el genoma de los vertebrados incluía genes que podrían transformarse en oncogenes cuando mutaban durante la transducción por retrovirus.
• El descubrimiento llevó a una nueva pregunta sobre si los tumores humanos también albergaban alelos oncógenos que podrían activarse mediante mecanismos distintos de la transducción retroviral.
• El primer oncogén humano se aisló mediante clonación molecular en 1982.
• El descubrimiento se destacó en tres publicaciones, de Mariano Barbacid, Robert Weinberg y Michael Wigler, que se publicaron de forma casi simultánea.
• El "gen transformante humano" se identificó más tarde como HRAS.
• Channing Der y sus colaboradores identificaron ese mismo año el segundo oncogén humano, KRAS, como homólogo humano del oncogén retroviral v-KRAS.
• El tercer descubrimiento importante fue que el oncogén HRAS se activaba mediante una única mutación de codificación errónea.
• Sin embargo, los investigadores mantenían el escepticismo sobre la función de HRAS y la teoría de la mutación de un único punto.
• Poco más tarde, se aislaron los oncogenes HRAS, así como los genes distintos a RAS, como TRK, de muestras de tumores sólidos humanos resecados.
• Después, los científicos identificaron la presencia de la mutación G12C, con "mala fama", en el tumor de un paciente con cáncer de pulmón; sin embargo, la mutación no se observó en el tejido sano del mismo paciente.
• Frank McCormick dirigió más tarde la investigación crucial sobre P21 RAS.
• Durante muchos años los investigadores tuvieron dificultades para manipular directamente KRAS.
• Una vez activado, KRAS presenta una afinidad de unión excepcionalmente fuerte a la guanosina-5'-trifosfato, lo que dificulta en gran medida el desplazamiento del nucleótido.
• Tuvieron que transcurrir otros tres decenios hasta que el trabajo pionero de Kevan Shokat y sus colegas en 2013 demostró que KRAS podía tratarse.