AACR 2022 — Breve historia del oncogén KRAS

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Conclusión práctica

  • Este año es el 40 aniversario del descubrimiento de uno de los oncogenes más prevalentes y peligrosos, KRAS.
  • En casi el 25 % de todos los tipos de cáncer humano se producen mutaciones en KRAS, lo que lo convierte en el "santo grial" para los investigadores moleculares y farmacológicos.
  • El Dr. Mariano Barbacid cuenta la historia detrás del descubrimiento revolucionario del oncogén RAS y el descubrimiento posterior de KRAS.

Puntos clave

  • En 1976, Harold Varmus y Mike Bishop informaron de que el genoma de los vertebrados incluía genes que podrían transformarse en oncogenes cuando mutaban durante la transducción por retrovirus.
  • El descubrimiento llevó a una nueva pregunta sobre si los tumores humanos también albergaban alelos oncógenos que podrían activarse mediante mecanismos distintos de la transducción retroviral.
  • El primer oncogén humano se aisló mediante clonación molecular en 1982.
  • El descubrimiento se destacó en tres publicaciones, de Mariano Barbacid, Robert Weinberg y Michael Wigler, que se publicaron de forma casi simultánea.
  • El "gen transformante humano" se identificó más tarde como HRAS.
  • Channing Der y sus colaboradores identificaron ese mismo año el segundo oncogén humano, KRAS, como homólogo humano del oncogén retroviral v-KRAS.
  • El tercer descubrimiento importante fue que el oncogén HRAS se activaba mediante una única mutación de codificación errónea.
  • Sin embargo, los investigadores mantenían el escepticismo sobre la función de HRAS y la teoría de la mutación de un único punto.
  • Poco más tarde, se aislaron los oncogenes HRAS, así como los genes distintos a RAS, como TRK, de muestras de tumores sólidos humanos resecados.
  • Después, los científicos identificaron la presencia de la mutación G12C, con "mala fama", en el tumor de un paciente con cáncer de pulmón; sin embargo, la mutación no se observó en el tejido sano del mismo paciente.
  • Frank McCormick dirigió más tarde la investigación crucial sobre P21 RAS.
  • Durante muchos años los investigadores tuvieron dificultades para manipular directamente KRAS.
  • Una vez activado, KRAS presenta una afinidad de unión excepcionalmente fuerte a la guanosina-5'-trifosfato, lo que dificulta en gran medida el desplazamiento del nucleótido.
  • Tuvieron que transcurrir otros tres decenios hasta que el trabajo pionero de Kevan Shokat y sus colegas en 2013 demostró que KRAS podía tratarse.